Primer Miyelofibrozis
Biyolojiden morfolojiye, moleküler profilden risk değerlendirmesine
Hastalığın nasıl geliştiğini, hastaların neden farklı seyrettiğini ve prognostik skorların neyi ölçtüğünü açıklayan yapılandırılmış makale çalışma notu.
1 Hastalığın çerçevesi
Primer miyelofibrozis (PMF), hematopoietik kök hücreden kaynaklanan klonal bir miyeloproliferatif neoplazidir. Klasik BCR::ABL1-negatif MPN ailesinde polisitemia vera (PV) ve esansiyel trombositemi (ET) ile birlikte yer alır.
| Tanım | Temel ayrım |
|---|---|
| Pre-PMF | Prefibrotik/erken PMF; karakteristik morfoloji vardır, fibrozis MF-0 veya MF-1 düzeyindedir. |
| Belirgin fibrotik PMF | PMF morfolojisine MF-2 veya MF-3 fibrozis eşlik eder. |
| Post-PV / post-ET MF | Önceden PV veya ET tanısı bulunan hastada gelişen sekonder miyelofibrozis. |
Primer MF, mutlaka PV veya ET’nin son aşaması değildir. Pre-PMF de yalnızca “fibrozisi henüz başlamamış ET” olarak düşünülemez; ayrı morfolojik değerlendirme gerektirir. [2]
Üç farklı başlangıç, ortak sinyal yolu
| Sürücü | Bozukluk | Sonuç |
|---|---|---|
| JAK2 V617F | JAK2’nin düzenleyici kontrolü bozulur. | Sitokin reseptörleriyle ilişkili büyüme sinyali sürekli aktif kalır. |
| CALR | Ekzon 9 çerçeve kayması yeni C-terminal yapı oluşturur; mutant CALR, MPL’yi aktive eder. | MPL–JAK2 üzerinden büyüme sinyali. |
| MPL | Trombopoietin reseptörü, örneğin W515 değişiklikleriyle, uygunsuz biçimde aktive olur. | JAK2 üzerinden sürekli sinyal. |
Derlemede PMF için yaklaşık JAK2 %50–60, CALR %25–35 ve MPL %5–7 oranları verilir; oranlar kohorta ve test duyarlılığına göre değişir. Üçlü negatiflik, bu üç sürücünün saptanmamasıdır; başka mutasyon bulunmadığı anlamına gelmez. Lösemik dönüşüm bir risktir, her hastanın kaçınılmaz sonu değildir.
3 Genel özellikler ve fibrozisin oluşumu
PMF’de anormal megakaryosit proliferasyonu, granülositik artış, değişen derecede retikülin/kollajen birikimi, ileri olgularda osteoskleroz ve ekstramedüller hematopoez görülebilir. Periferik kanda anormal eritrosit şekilleri, eritroid ve miyeloid öncüller; klinikte splenomegali bulunabilir. Bütün bulgular her evrede zorunlu değildir.
Pre-PMF’yi ET’den ayırırken
| Özellik | ET lehine | Pre-PMF lehine |
|---|---|---|
| Megakaryosit | Büyük, olgun, hiperlobüle; geyik boynuzu benzeri çekirdek | Belirgin olgunlaşma kusuru; hipolobüle, hiperkromatik, bulut benzeri çekirdek |
| Dağılım ve eşlik eden yapı | Gevşek kümeler; belirgin granülositik artış beklenmez | Anormal yoğun kümeler, yaşa göre artmış hücresellik ve granülositik proliferasyon |
| Tanısal yaklaşım | Trombosit sayısı veya sürücü mutasyon tek başına ayırt ettirmez; tüm biyopsi ve klinik kriterler birlikte değerlendirilir. | |
Düzeltme: Ön baskıdaki PMF için “hiperlobüle” ifadesi karakteristik morfolojiyi doğru yansıtmıyor. Pre-PMF’de hafif retikülin artışı da olabilir. [2]
Fibrozis derecesi: MF-0’dan MF-3’e
| Derece | Histolojik görünüm | Yorum |
|---|---|---|
| MF-0 | Birbirini kesmeyen dağınık, doğrusal retikülin lifleri | Normal sınırlarda retikülin ağı |
| MF-1 | Özellikle damar çevresinde kesişmeler içeren gevşek retikülin ağı | Hafif artış |
| MF-2 | Yaygın, yoğun ve çok kesişmeli retikülin; fokal kollajen ve/veya osteoskleroz olabilir | Belirgin fibrozis |
| MF-3 | Yoğun retikülin, kaba kollajen demetleri; sıklıkla belirgin osteoskleroz | İleri fibrotik değişiklik |
MF-0, PMF’yi dışlamaz; MF-2, tek başına PMF tanısı koydurmaz. Morfoloji, klonal bulgular ve diğer nedenlerin dışlanması gerekir.
Retikülin tip III kollajen ağırlıklıdır; ileri fibroziste tip I kollajen birikimi belirginleşir. Retikülin gümüşleme, kollajen Masson trikrom boyasıyla değerlendirilir. RCO; retikülin (R), kollajen (C) ve osteosklerozu (O) ayrı değerlendirerek stromal hasarı daha ayrıntılı tanımlar. Derleme prognostik katkısını vurgular; bu yaklaşım aşağıdaki yerleşik skorların yerine otomatik olarak geçmez.
Fibrozisi kim üretiyor?
Anormal megakaryositler ve ilişkili hücrelerden salgılanan TGF-β, PDGF ve bFGF, stromal hücrelerin fibrotik yanıtını uyarır. VEGF artışı damar oluşumuna katkı sağlar. Gli1+ ve LepR+ stromal hücreler, hematopoezi destekleyen işlevlerini azaltıp miyofibroblast yönünde farklılaşabilir.
| Hücre | Köken | Katkı |
|---|---|---|
| Miyofibroblast | Mezenkimal stroma | Klondan gelen sinyallere yanıt vererek retikülin/kollajen birikimine katkı sağlar. |
| Fibrosit | Monosit soyu; hematopoietik | Neoplastik klondan kaynaklanabilir ve doğrudan kollajen üretebilir. |
Dalak neden büyüyor?
Kök ve öncül hücrelerin kemik iliğinde tutulması, adezyonu ve niş ilişkileri bozulur. Dalak ve karaciğer gibi organlarda hematopoez yerleşir. Dalak yalnızca pasif bir depo değil, inflamasyonla değişmiş mikroçevresi içinde klonal hematopoezin sürdüğü aktif bir üretim alanıdır. Süreci yalnızca “ilik tıkandı, üretim dalağa kaçtı” diye açıklamak yetersizdir.
4 Sürücü mutasyonlar ve klinik fenotip
Rumi ve arkadaşlarının 617 PMF hastalık kohortunda JAK2 %64,7, CALR %22,7, MPL %4 ve üçlü negatiflik %8,6 bulunmuştur. CALR grubu daha elverişli klinik seyir ve daha uzun sağkalımla ilişkilidir. [4]
| Sürücü grubu | Çalışmadaki medyan genel sağkalım |
|---|---|
| CALR mutasyonlu | 17,7 yıl |
| JAK2 mutasyonlu | 9,2 yıl |
| MPL mutasyonlu | 9,1 yıl |
| Üçlü negatif | 3,2 yıl |
Bunlar 2014 kohortunun grup sonuçlarıdır; günümüzde tek bir hastaya doğrudan yaşam süresi olarak atanamaz.
CALR pozitifliği: Alt tip gerekli
| Özellik | Tip 1 | Tip 2 |
|---|---|---|
| Tipik değişiklik | 52 baz çifti delesyonu | 5 baz çifti insersiyonu |
| Fenotip ilişkisi | MF fenotipiyle daha güçlü ilişki | Daha yüksek trombosit, ET benzeri görünüm |
| Prognostik mesaj | Olumlu etki esas olarak tip 1/tip 1 benzeri grupta | Aynı olumlu etki gösterilememiştir |
1.095 hastalık çalışmada tip 1/tip 1 benzeri CALR’nin olumlu etkisi doğrulanmıştır; ASXL1/SRSF2 mutasyonu bulunan grupta da göreli avantaj gözlenmiştir. Bu, olumsuz ek mutasyonların etkisinin tamamen ortadan kalktığı anlamına gelmez. [5]
VAF: Mutasyonun miktarı, hücre yüzdesi değil
Varyant alel frekansı (VAF), incelenen gen kopyalarının ne kadarında ilgili varyantın bulunduğunu gösterir. Hücrelerin doğrudan ne kadarının hasta olduğunu söylemez.
| Basitleştirilmiş örnek: 100 hücre, 200 gen kopyası | VAF |
|---|---|
| 50 hücrenin birer kopyası mutant: 50/200 | %25 |
| 100 hücrenin birer kopyası mutant: 100/200 | %50 |
| 50 hücrenin iki kopyası da mutant, diğerleri normal: 100/200 | %50 |
5 Sitogenetik anormallikler
826 değerlendirilebilir hastalık çalışmada 352 hastada (%42,6) anormal karyotip bulunmuştur. Bu anormal grubun içinde del(20q) %23,3, del(13q) %18,2, +8 %11,1, +9 %9,9, 1q artışı %9,7 ve −7/del(7q) %7,1 oranındadır. Bu değişiklik yüzdelerinin paydası bütün hastalar değildir. [6]
Üç basamaklı sitogenetik risk
| Grup | Bulgular | Medyan sağkalım |
|---|---|---|
| Olumlu | Normal karyotip veya tek başına del(13q), del(20q), +9, kromozom 1 translokasyonu/duplikasyonu ya da −Y dâhil cinsiyet kromozomu anormalliği | 4,4 yıl |
| Olumsuz | Olumlu/VHR olmayan diğer değişiklikler; örneğin izole +8 veya del(7q) | 2,9 yıl |
| Çok yüksek risk (VHR) | Tek/çoklu değişiklikler içinde −7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23 veya +8/+9 dışındaki otozomal trizomiler; örneğin +19, +21 | 1,2 yıl |
Model 1.002 hastaya dayanır; ön baskıdaki 1.012 sayısı hatalıdır. Sağkalım değerleri ilgili kohorta aittir. [7]
Testler hangi bilgiyi verir?
Karyotip kromozomların sayısını ve büyük yapısal değişikliklerini gösterir. FISH seçilmiş hedeflere bakar. NGS’nin kapsadığı değişiklikler kullanılan panele ve yönteme bağlıdır. Optik genom haritalama (OGM), uzun DNA moleküllerindeki düzeni kullanarak yapısal değişiklikleri ve kopya sayısı değişikliklerini araştırır.
107 MF hastalık prospektif çalışmada OGM verileri bazı hastaların prognostik sınıflamasını değiştirmiştir. Konvansiyonel analiz başarısı laboratuvar ve örnek özelliklerine göre değişir; tek bir başarı oranı tüm merkezlere genellenemez. [8]
6 Ek mutasyonlar: Klonun davranışı
Klasik sürücü üçlüsünün dışında kalan mutasyonlar PMF hastalarının yarısından fazlasında saptanabilir. “Sürücü dışı” sözcüğü önemsiz oldukları anlamına gelmez; bu değişikliklerin bazıları hastalığın ilerlemesine katkı sağlar.
| İşlev | Gen örnekleri | Öğretici benzetme |
|---|---|---|
| Kromatin/epigenetik düzenleme | ASXL1, EZH2, TET2, DNMT3A, IDH1/2 | Hangi genin ne zaman okunacağına ilişkin ayarlar |
| RNA işlenmesi | SRSF2, U2AF1, SF3B1, ZRSR2 | RNA’nın kesilip birleştirildiği montaj masası |
| Sinyal iletimi | NRAS, KRAS, CBL | Büyüme devreleri |
| Transkripsiyon/tümör baskılama | RUNX1, NFE2, TP53 | Hücre programı ve hasar denetimi |
Yüksek moleküler risk: Tür ve sayı birlikte
Klasik HMR grubu ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 ve IDH2 genlerinden oluşur. 797 hastalık çalışmada bu grup içindeki mutasyon sayısı sağkalımla ilişkilidir. [9]
| HMR grubunda mutasyona uğramış gen sayısı | Medyan sağkalım |
|---|---|
| 0 | 12,3 yıl |
| 1 | 7,0 yıl |
| ≥2 | 2,6 yıl |
“0”, hiçbir mutasyon bulunmadığı değil, değerlendirilen HMR genlerinde mutasyon bulunmadığı anlamındadır. Bu tablo bir kohort ilişkisidir; tüm NGS varyantlarını sayan genel bir kural değildir.
ASXL1, U2AF1 ve TP53: Ayrıntı sonucu değiştirir
- ASXL1: Eşlik eden mutasyonlar ve PMF/sekonder MF ayrımı önemlidir. “ASXL1-only”, ilgili çalışmadaki yüksek riskli eşlikçilerin bulunmamasını ifade eder; başka hiçbir mutasyon olmadığı anlamına gelmeyebilir.
- U2AF1: Anemiyle ilişkilidir. Q157 değişikliklerinin olumsuz sağkalım etkisi, S34 ile aynı değildir. Raporun yalnızca “U2AF1 pozitif” demesi prognostik yorum için yetersizdir. [10]
- TP53: Kronik/akselere/blast faz ve single-hit/multihit durumu birlikte değerlendirilmelidir. Multihit, örneğin birden fazla TP53 mutasyonu veya mutasyona diğer alelin kaybının eşlik etmesi gibi konfigürasyonları kapsayabilir; çalışmanın tanımı önemlidir.
| 349 MF hastalık nakil kohortunda TP53 durumu | Nakil sonrası 6 yıllık genel sağkalım |
|---|---|
| Yabanıl tip | %64 |
| Single-hit | %56 |
| Multihit | %25 |
Multihit TP53 belirgin olumsuz sonuçla ilişkilidir. Ancak bu veri “TP53 varsa nakilden fayda yoktur” sonucunu göstermez; çalışma nakil yapılan MF hastalarına aittir ve yalnızca PMF’den oluşmaz. [11]
İlerleme ve blastik dönüşüm
Derlemede aktarılan evre karşılaştırmalarında ASXL1 sıklığı pre-PMF’de yaklaşık %10, belirgin fibrotik PMF’de %31, akselere/blast fazda %51’dir. Bu kesitsel ilişki, her hastanın aynı mutasyonları aynı sırada kazandığını kanıtlamaz.
| Faz | Kan veya kemik iliği blast oranı |
|---|---|
| Akselere faz | %10–19 |
| Blast faz | ≥%20 |
7 Sağkalımın öngörülmesi
Klinik skorlar hastalığın mevcut görünümünü; genetik modeller biyolojik özelliklerini değerlendirir. Modellerin değişkenleri, ağırlıkları ve risk sınırları birbirine karıştırılmamalıdır.
| Model | Temel yaklaşım |
|---|---|
| IPSS | Tanı anında klinik/hematolojik özellikler |
| DIPSS | İzlem sırasında da uygulanabilen klinik model |
| DIPSS-plus | DIPSS kategorisi + karyotip + trombosit + transfüzyon |
| MIPSS70 | Klinik + moleküler özellikler; ≤70 yaş PMF için geliştirilmiştir |
| MIPSS70-plus v2.0 | Klinik + moleküler + ayrıntılı sitogenetik özellikler |
| GIPSS | Yalnızca moleküler ve sitogenetik değişkenler |
| MYSEC-PM | Post-PV/post-ET sekonder MF için geliştirilmiştir |
IPSS ve DIPSS
| Değişken | IPSS | DIPSS |
|---|---|---|
| Yaş >65 | 1 | 1 |
| Hb <10 g/dL | 1 | 2 |
| Lökosit >25 ×10⁹/L | 1 | 1 |
| Periferik blast ≥%1 | 1 | 1 |
| Hastalığa bağlı konstitüsyonel semptom | 1 | 1 |
| Risk | IPSS puanı | DIPSS puanı |
|---|---|---|
| Düşük | 0 | 0 |
| Orta-1 | 1 | 1–2 |
| Orta-2 | 2 | 3–4 |
| Yüksek | ≥3 | 5–6 |
Örnek: 60 yaşında, yalnızca Hb 9 g/dL olan ve diğer risk faktörlerini taşımayan hastada IPSS 1, DIPSS 2’dir; her ikisinde de risk orta-1’dir. [12]
DIPSS-plus: Ham DIPSS puanı doğrudan eklenmez
Önce DIPSS kategorisi puana dönüştürülür: düşük 0, orta-1 1, orta-2 2, yüksek 3. Sonra olumsuz karyotip, eritrosit transfüzyon bağımlılığı ve trombosit <100 ×10⁹/L için ayrı ayrı 1 puan eklenir.
| Toplam | DIPSS-plus risk | Özgün kohort medyan sağkalımı |
|---|---|---|
| 0 | Düşük | 15,4 yıl |
| 1 | Orta-1 | 6,5 yıl |
| 2–3 | Orta-2 | 2,9 yıl |
| 4–6 | Yüksek | 1,3 yıl |
MIPSS70 ve MIPSS70-plus v2.0
Özgün MIPSS70; anemi, lökositoz, trombositopeni, periferik blast ≥%2, konstitüsyonel semptomlar, fibrozis ≥MF-2, CALR tip 1/benzeri yokluğu ve HMR durumunu kullanır. HMR, özgün modelde ASXL1, EZH2, SRSF2 ve IDH1/2’dir. U2AF1 Q157 sonraki v2.0 modeline eklenmiştir. [14]
MIPSS70 risk sınırları: 0–1 düşük, 2–4 orta, ≥5 yüksek. Aşağıdaki puanlar ise ayrı bir model olan MIPSS70-plus v2.0 içindir:
| v2.0 değişkeni | Puan |
|---|---|
| Çok yüksek riskli karyotip | 4 |
| Olumsuz karyotip | 3 |
| ≥2 HMR mutasyonu | 3 |
| 1 HMR mutasyonu | 2 |
| CALR tip 1/tip 1 benzeri mutasyonun bulunmaması | 2 |
| Konstitüsyonel semptomlar | 2 |
| Ağır anemi: kadın Hb <8, erkek Hb <9 g/dL | 2 |
| Orta anemi: kadın Hb 8–9,9, erkek Hb 9–10,9 g/dL | 1 |
| Periferik blast ≥%2 | 1 |
v2.0 HMR listesi: ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2 ve U2AF1 Q157. Aynı başlığın alternatifleri birlikte toplanmaz: VHR için 4 verilir, ayrıca 3 eklenmez; ≥2 HMR için toplam 3 verilir; anemi dereceleri de birbirinin alternatifidir.
| v2.0 puanı | Risk | ≤70 yaş grubunda medyan sağkalım |
|---|---|---|
| 0 | Çok düşük | Medyana ulaşılmamış |
| 1–2 | Düşük | 16,4 yıl |
| 3–4 | Orta | 7,7 yıl |
| 5–8 | Yüksek | 4,1 yıl |
| ≥9 | Çok yüksek | 1,8 yıl |
Bunlar geliştirme kohortunun tahminleridir; bireysel hastanın yaşam süresi veya tedaviyle elde edilecek süre değildir. [15]
GIPSS: Genetik bilgilerle değerlendirme
VHR karyotip 2; olumsuz karyotip 1; CALR tip 1/benzeri yokluğu 1; ASXL1, SRSF2 ve U2AF1 Q157 mutasyonları ayrı ayrı 1 puandır. Karyotip kategorileri alternatif olarak seçilir.
Risk: 0 düşük, 1 orta-1, 2 orta-2, ≥3 yüksek. Ön baskı metnindeki “orta-2: 2–3” ve “Q517” ifadeleri hatalıdır. [16]
Yeni modeller ve doğru hasta grubu
- DIPSS-R: Yaş ve semptom yerine daha ayrıntılı kan sayımı değişkenleri kullanan yeni klinik revizyon. Derlemede aktarılan kanıtlar arasında kongre özeti vardır; yerleşik DIPSS’nin otomatik yerine geçtiği varsayılmamalıdır.
- TP53/FMP: TP53 mutasyonlu MPN’de fibrozis, multihit durumu ve mutasyonun işlevsel etkisini birleştiren araştırma yaklaşımıdır. TP53 bulunduğunda mevcut MIPSS’ye keyfî puan eklenmez.
- AIPSS-MF / AIPSSmol-MF: Klinik ve moleküler verileri kullanan makine öğrenmesi modelleridir.
- MYSEC-PM: Post-PV/post-ET MF için geliştirilmiştir. Derleme moleküler genişletilmiş yaklaşımları da aktarır; PMF modeliyle birbirinin yerine kullanılmaz.
Cepte kalacak 8 mesaj
- PMF yalnızca fibrozis değildir: Klonal hematopoez ile mikroçevre etkileşiminin hastalığıdır.
- Fibrozis olmadan pre-PMF olabilir; fibrozis tek başına PMF tanısı koydurmaz.
- CALR’nin alt tipi önemlidir: Olumlu prognostik etki esas olarak tip 1/benzeriyle ilişkilidir.
- VAF, doğrudan hasta hücre yüzdesi değildir.
- Karyotipin tamamını okuyun: İzole +9, +8 ve −7 aynı risk değildir.
- Ek mutasyonun adı, kombinasyonu ve varyantı önemlidir: Özellikle U2AF1 Q157 ve TP53 multihit.
- DIPSS ve DIPSS-plus puan sınırlarını karıştırmayın.
- Önce hastalık tipi, sonra doğru model: PMF ile post-PV/post-ET MF aynı prognostik çerçeveye zorlanmamalıdır.
JAK inhibitörleri, anemi ve sitopenilerin yönetimi, yeni hedefler ve allojenik nakil ayrı bir devam sayfasında ele alınacaktır.
Kaynaklar ve düzeltme dayanakları
Ana metin eğitim amaçlı yeniden anlatılmıştır. Özgün araştırmaların grup sonuçları farklı kohortlar arasında doğrudan karşılaştırılmamalıdır.
- Pelosi E, Castelli G, Testa U. Primary Myelofibrosis: Development of a Personalized Medicine. Ön baskı, 21.10.2026. DOI ve kaynak metin . CC BY 4.0; bu sayfa açıklama ve düzeltmeler içeren uyarlamadır.
- Arber ve ark. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias. Blood, 2022. Tam metin .
- Uchida ve ark. Fibrocytes drive JAK2V617F-mutated myelofibrosis: pitavastatin reverses marrow fibrosis and anemia. Blood, 2026. Tam metin .
- Rumi ve ark. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood, 2014. Tam metin .
- Tefferi ve ark. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. PubMed .
- A compendium of cytogenetic abnormalities in myelofibrosis: molecular and phenotypic correlates in 826 patients. PubMed .
- Tefferi ve ark. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients. Leukemia, 2018. Tam metin .
- Optical genome mapping in myelofibrosis: enhancing prognostic accuracy through high-resolution genomic profiling. Blood Advances, 2026. Tam metin .
- Guglielmelli ve ark. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia, 2014. PubMed .
- Tefferi ve ark. U2AF1 mutation types in primary myelofibrosis: phenotypic and prognostic distinctions. Leukemia, 2018. Tam metin .
- Gagelmann ve ark. Impact of TP53 on outcome of patients with myelofibrosis undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Blood, 2023. Tam metin .
- Passamonti ve ark. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis. Blood, 2010. Özgün DIPSS yayını .
- Gangat ve ark. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis. JCO, 2011. PubMed .
- Guglielmelli ve ark. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. JCO, 2018. PubMed .
- Tefferi ve ark. MIPSS70+ Version 2.0. JCO, 2018. Özgün yayın . Puan ve Hb eşikleri: Yazarların model tablosu .
- Tefferi ve ark. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia, 2018. PubMed .