1- **b. Lökosit ve trombosit sayısı**

Tanı anındaki lökosit ve trombosit sayısını içeren kriter **Sanz kriteri** olarak adlandırılır. Bu kritere göre:

- Tanı anında **lökosit sayısı 10.000/mikrolitrenin altında** ve **trombosit sayısı 40.000/mikrolitrenin üzerinde** olan hastalar *düşük riskli*,
- **Lökosit sayısı 10.000/mikrolitrenin altında** ve **trombosit sayısı 40.000/mikrolitrenin altında** olan hastalar *orta riskli*,
- **Lökosit sayısı 10.000/mikrolitrenin üzerinde** olan hastalar *yüksek riskli* olarak kabul edilir.

Veriler, yüksek riskli hastalarda **sitarabin eklenmesinin**, ATRA ve antrasiklinlerle birlikte uygulandığında nüks oranında azalma eğilimi gösterdiğini ve sağkalım oranlarını iyileştirdiğini düşündürmektedir.

Ref. Adès L, Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results, Blood 2008

2-**d. Deksametazon 10 mg günde iki kez başlanması**

Akut promiyelositik lösemi (APL) hastalarında **intrakraniyal ve pulmoner kanamalar**, yaşamı tehdit eden yaygın komplikasyonlardandır. APL hastalarında **kanama bozukluklarının tedavisi**, **ATRA tedavisine derhal başlanmasını** ve **kan ürünleri desteği ile trombosit sayısının 30.000/mikrolitrenin üzerinde**, **fibrinojen konsantrasyonunun ise 100 mg/dL’nin üzerinde tutulmasını** içerir. Bunun için **konsantre trombosit, taze donmuş plazma ve kriyopresipitat transfüzyonları** kullanılır.

Deksametazon ise **ATRA sendromu** tedavisinde kullanılır.
Ref. Sanz MA, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, Blood 2009

3- c. Hem ATRA hem de arsenik trioksit eşit derecede etkilidir

Arsenik trioksitin, ATRA ve bir antrasiklin ile kombinasyonuna kıyasla üstünlüğüne dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Nüks etmiş APL hastalarında ATRA (25-45 mg/m²/gün) ile ATO (0.15-0.16 mg/kg/gün) kombinasyonu veya sadece ATO kullanımı değerlendirildiğinde, tam remisyon (CR) oranı açısından iki tedavi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (kombinasyon tedavisi: %89.8, tek ilaç tedavisi: %81.7).

Arsenik trioksit ile, ATRA ile birlikte veya tek başına yapılan pilot çalışmalar, yüksek etkinlik sağladığını ve hematolojik toksisitenin azaldığını göstermiştir.
Ref. Lo Coco F, Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia NEJM, 2013

4- **e. Hiçbiri**

**Lökositoz**, diferansiyasyon sendromu gelişimi için bir belirleyicidir ve **WBC sayısı 20.000/mikrolitrenin üzerinde** olduğunda risk artar. Ayrıca, **30 kg/m² üzerinde vücut kitle indeksi** ve **normalin üzerinde kreatinin seviyesi**, diferansiyasyon sendromu gelişimi için diğer risk faktörleridir.

Ancak, **yaş, cinsiyet, morfolojik ve moleküler alt tipler ile eşzamanlı sistemik kemoterapinin** diferansiyasyon sendromu gelişiminde bir risk faktörü olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

5-

**e. Hepsi**

Diferansiyasyon sendromu, **APL'nin indüksiyon tedavisi sırasında, ATRA ve ATO gibi diferansiyasyonu teşvik eden ajanların kullanımıyla ilişkili ana komplikasyondur**. Tam gelişmiş sendrom **hayatı tehdit edici** olabileceğinden, **ilk belirti veya semptom görüldüğünde derhal intravenöz olarak 10 mg deksametazon günde iki kez başlanmalıdır**.

ATRA genellikle iyi tolere edilse de, **diferansiyasyon sendromunun APL hastalarının %25-30’unda görülebileceği bildirilmiştir**. Vakaların çoğunda, diferansiyasyon sendromuna ilişkin semptomlar **tedaviye başladıktan ortalama dokuz gün sonra (0-23 gün arası) ortaya çıkmaktadır**.

**Frankel kriterlerine göre**, diferansiyasyon sendromu aşağıdaki belirtilerden üçünün başka nedenler olmaksızın görülmesiyle tanımlanır:
- Ateş
- Kilo alımı
- Pulmoner infiltratlar
- Perikardiyal veya plevral efüzyon
- Hipotansiyon
- Karaciğer yetmezliği
- Akut böbrek yetmezliği

**Erken ölümler vakaların %37.9'unda** görülmektedir. Diferansiyasyon sendromundan şüphelenildiğinde, **yüksek doz deksametazonun erken eklenmesi, mortalite oranını %30’dan %5’in altına düşürmektedir**. Semptomlar tamamen gerileyene kadar **günde iki kez 10 mg intravenöz deksametazon başlanması önerilir**.

**Kortikosteroidlerin profilaktik kullanımıyla ilgili net bir kanıt bulunmamaktadır**. Ancak, diferansiyasyon sendromu geliştiğinde **ATRA tedavisi 48-72 saat boyunca durdurulmalı**, ardından **%50 dozla yeniden başlanıp, kademeli olarak tam doza ulaşılmalıdır**.

Ref. Sanz MA, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, Blood 2009 

7- c. Yüksek riskli APL

ATRA ve bir antrasiklinin kombinasyonu, APL tedavisinin indüksiyon fazı için standart tedavidir. Sitarabinin rolü ise tartışmalıdır.

Sitarabinin, antrasiklin ve ATRA ile birlikte kullanılması, APL tanısı almış yüksek riskli ve 65 yaş altındaki hastalarda konsolidasyon tedavisinde önerilmektedir. Bunun nedeni, nüks oranında belirgin azalma ve olaydan bağımsız sağkalım (EFS) süresinde önemli artış sağlamasıdır.

Ancak, orta veya düşük riskli hastalar için sitarabinin eklenmesini destekleyen herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

8-c. Otolog transplant

Avrupa Hematopoetik Kök Hücre Nakli Grubu, APL'nin ikinci tam remisyon (CR2) aşamasında otolog kemik iliği nakli (BMT) veya HLA-uyumlu akraba donör ile nakil yapılmasını önermektedir. Moleküler olarak kalıcı APL vakalarında ise HLA-uyumlu akraba donör ile BMT yapılması önerilir.

Moleküler CR2 aşamasındaki hastalarda otolog BMT yapılanların genel sağkalım (OS) oranı, allojenik BMT yapılanlara göre belirgin şekilde daha yüksektir. Ancak, hastalıksız sağkalım (DFS) ve olaydan bağımsız sağkalım (EFS) açısından otolog ve allojenik BMT arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Veriler, ikinci tam moleküler remisyon (CR2) aşamasındaki APL hastalarında otolog BMT’nin çok etkili bir tedavi yöntemi olduğunu göstermektedir. Allojenik BMT, daha düşük nüks oranına sahip olmasına rağmen, yüksek nakil ile ilişkili mortalite riski taşımaktadır ve ikinci remisyona ulaşamayan, otolog transplant sonrası nüks yaşayan veya yüksek riskli hastalık öyküsü olanlar için tercih edilmektedir.

Ref. Sanz MA, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, Blood 2009 

9-**d. RQ-PCR**

APL’de moleküler nüks tanısı **FISH, RT-PCR ve RQ-PCR yöntemleriyle** yapılabilir. **RQ-PCR (kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu), hematolojik nüks ve hastalıksız sağkalımı (DFS) öngörmede en önemli yöntemdir**.

RQ-PCR kullanılarak **APL’de minimal rezidüel hastalık (MRD) değerlendirmesi yapıldığında**, **konsolidasyon tedavisinin sonunda 3 log’un altındaki değerler, 3 log’un üzerindeki değerlere kıyasla en önemli nüks belirleyicisi olarak kabul edilmektedir**.

**PML-RARA PCR analizi**, **tercihen kemik iliğinden (BM) elde edilen RNA üzerinde yapılmalıdır**. **PCR pozitifliğinin tekrarlaması genellikle önce kemik iliğinde görülür** ve bazen **hematolojik nüks gelişene kadar periferik kanda PML-RARA transkriptleri tespit edilemeyebilir**.

Bu nedenle, **bazı hastalarda yalnızca periferik kanın izlenmesi (aylık olarak yapılsa bile), hastalığın ilerlemesini önlemek için zamanında önleyici tedavi uygulanma fırsatını azaltabilir**.

10- **d. Hepsi**

**ATO tedavisi**, çeşitli **elektrolit bozuklukları** ve **QT uzaması** ile ilişkilidir. Bu durum, **torsade de pointes tipi ventriküler aritmiye yol açabilir** ve ölümcül olabilir.

Bu nedenle, **serum potasyum seviyesinin 4.0 mEq/L’nin üzerinde** ve **serum magnezyum seviyesinin 1.8 mg/dL’nin üzerinde** tutulması için dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekmektedir.

**Mutlak QT aralığı 500 msec’ten uzun olan hastalarda**:
- **ATO tedavisi durdurulmalı**,
- **Elektrolit seviyeleri (potasyum ve magnezyum) yerine konulmalı**,
- **QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar kesilmelidir**.

11- 

**d. 45 gün sonra**

**ATRA tedavisi**, **blastların terminal diferansiyasyonunun tamamlanması için yeterli süre tanınarak devam ettirilmelidir**.

İndüksiyon tedavisinden sonra **RT-PCR ile yapılan moleküler değerlendirme klinik olarak anlamlı değildir**, çünkü bu erken dönemde **PCR pozitifliği, direnç yerine sadece gecikmiş matürasyonu yansıtabilir**.

**Tedavi başlangıcından birkaç hafta sonra (40-50 güne kadar) bile tam olgunlaşmamış blastlara bağlı yanıltıcı sitomorfolojik bulgular görülebilir**. **Genetik olarak doğrulanmış PML-RARA APL hastalarının neredeyse tamamında tam remisyon (CR) sağlanır**.

İndüksiyon sonundaki moleküler değerlendirmenin klinik anlam taşımamasına karşın, **kemoterapinin son küründen sonra kemik iliğinde yapılan RT-PCR ile PML-RARA değerlendirmesi, bireysel hastada nüks riskini belirlemek açısından son derece önemlidir**.

12- 

**c. Daunorubisin**

**Hem ATRA hem de arsenik trioksit teratojenik potansiyele sahiptir**, bu nedenle **ilk trimesterde APL tanısı alan hastalar için tedavi seçenekleri sınırlıdır**.

**ATRA (retinoidler gibi) ilk trimesterde yüksek derecede teratojenik kabul edilir ve bu dönemde kullanımı önerilmez**. Eğer **isteğe bağlı kürtaj kabul edilmiyorsa**, **ilk trimesterde yalnızca daunorubisin kemoterapisi uygulanması (ATRA olmadan) tek seçenektir**.

Antrasiklinler arasında, **daunorubisinin APL tedavisinde etkili olduğu bilindiği ve gebelikte kullanımına dair daha fazla klinik deneyim bulunduğu için tercih edilebileceği öne sürülmüştür**.

Eğer **kemoterapi ile remisyon sağlanırsa ve gebelik normal şekilde ilerliyorsa**, **ikinci ve üçüncü trimesterde ATRA tedavisi uygulanabilir**.

**ATO da yüksek embriyotoksisite potansiyeline sahiptir ve gebeliğin hiçbir döneminde kullanılması önerilmez**.

**İkinci veya üçüncü trimesterde APL tanısı alan hastalarda, ATRA ve antrasiklin bazlı kemoterapinin uygulanması nispeten güvenli görülmektedir**.

Ref. Sanz MA, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, Blood 2009 

13- 

**e. Tedaviye bağlı APL'nin çok kötü bir prognozu vardır ve agresif kemoterapi gerektirir**

**Meme kanseri**, tedaviye bağlı APL gelişmeden önce en sık görülen kanser türüdür ve bunu **lenfoma** takip eder. Lenfomalar içinde, **Non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığına kıyasla daha baskındır**.

**Tedaviye bağlı APL ile en sık ilişkilendirilen ilaçlar epirubisin ve mitoksantron olup, yalnızca radyoterapiye maruz kalmış hastalarda da bazı vakalar bildirilmiştir**.

Önceki kanser için uygulanan kemoterapi ile **tedaviye bağlı APL gelişimi arasındaki latent dönem 3 yıldan kısadır** ve genellikle **öncesinde bir myelodisplastik sendrom (MDS) olmaksızın ortaya çıkar**.

**Hematolojik ve klinik bulgular, de novo (kendiliğinden gelişen) APL vakalarından farklı değildir**.

Ancak, **tedaviye bağlı APL hastalarının prognozu nispeten iyidir**.

**Tedavi, de novo APL ile aynıdır**.

Ref. Sanz MA, Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet, Blood 2009