Akut Graft Versus Host Hastalığı (aGVHD) ve Kronik Graft Versus Host Hastalığı'nın (cGVHD) Temel Patofizyolojik Mekanizmaları

aGVHD, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri tarafından başlatılan ve doku hasarı nedeniyle oluşan sitokin fırtınası tarafından tetiklenen bir süreçtir. Geç evrede, aGVHD gelişimi adaptif bağışıklık yanıtları ile güçlenir.

cGVHD, timus hasarı ile karakterizedir ve bu durum merkezi ve periferik toleransın kaybına yol açar. Ayrıca, T helper tip 2 yanıtları, otoimmünite (anormal B hücre genişlemesi aracılığıyla) ve sıklıkla fibrotik hasar (fibroblast aktivasyonunu indükleyen makrofajlar aracılığıyla) ile karakterizedir ve bu da doku yeniden şekillenmesine neden olur. cGVHD, otoimmün bozuklukları anımsatan klinik özellikler gösterir ve potansiyel olarak her organı etkileyebilir.

Özetle:

aGVHD'de inflamatuvar bileşenler ön plandayken, cGVHD otoimmün ve fibrotik özellikler sergiler.

aGVHD'nin Patogenezi:

• Hazırlık rejimi, konak dokularına zarar verir ve inflamatuvar mediatörlerin salınmasına neden olur.
• Konak APC'leri donör T hücrelerini aktive eder.
• Aktive edilmiş T hücreleri, hedef organlara yönelebilen Th1/Tc1 veya Th17/Tc17 hücrelerine farklılaşır.
• Aktive edilmiş T hücreleri, hem doğrudan hem de non-immün efektör hücreleri (monositler, PMN ve NK hücreleri gibi) ve TNF gibi sitokinleri toplayarak doku hasarına neden olabilir.
• Treg'in progressive kaybı, alloreaktif T hücrelerinin kontrolsüz expansion katkıda bulunur.

cGVHD'nin Patogenezi:

• Doku hasarına bağlı erken inflamasyon.
• Tolerans kaybı ve T/B hücre disregülasyonu ile timik hasar ve otoimmün fenomenler.
• Doku remodeling ile fibroz. Hasarlı dokular DAMP'leri serbest bırakır ve inflamatuvar sitokinler donör alloreaktif T hücrelerini uyarır, bu da yardımcı Th17/Tc17 polarizasyonunu/genişlemesini tetikler ve endotel dahil olmak üzere çeşitli organlara sitotoksik hasarı artırır.
• cGVHD'li hastalarda tekrarlayan bir bulgu, düşük naif Treg sıklığıdır.
• Th17/Tc17 hücreleri, pro-inflamatuvar sitokinler salgılayan, efektör alloimmün hücreler için bir hücresel rezervuar sağlayan ve T foliküler yardımcı (Tfh) tarafından yönlendirilen aberant bağışıklık yanıtını destekleyen cGVHD'nin ana sürücüsü olarak ortaya çıkar.
• Fibrotik cGVHD, TGF-beta ve PDGF gibi profibrotik sitokinlerin upregülasyonu ve fibroblast aktivasyonu ile karakterizedir.

Akut GVHD (aGVHD) Profilaksisinde Kullanılan Başlıca Ajanlar

Bu ajanlar, alloreaktif T hücrelerinin inaktivasyonu veya tükenmesi, anti-homing bileşikleri veya anti-sitokin tedavisi gibi farklı mekanizmalarla aGVHD'yi önlemeye yardımcı olur. Ayrıca, mikrobiyota modülasyonu ve probiyotiklerin kullanımı da aGVHD riskini azaltmada potansiyel göstermektedir.