cGVHD güncel Tedaviler 10 Nisan 2025

1. Kronik graft-versus-host hastalığı (GVHD) nedir?

Kronik graft-versus-host hastalığı (GVHD), bağışıklık sisteminin düzensiz çalışması sonucu ortaya çıkan multisistemik bir hastalıktır. Allojenik kök hücre nakli (allo SCT) sonrası gelişir ve organlarda iltihaplanma ve fibrozise yol açarak kalıcı organ disfonksiyonuna neden olur. Yaygın olarak görüldüğünde, morbidite ve mortaliteyi artırarak kök hücre naklinin başarısını olumsuz etkileyebilir [1].

Çeşitli çalışmalarda kronik GVHD’nin görülme sıklığı değişkenlik gösterse de, yaklaşık olarak allo SCT hastalarının %30–50’sinde geliştiği bilinmektedir. Hastaların %30’unda kronik GVHD öncesinde akut GVHD bulunmaz ve hastalık de novo olarak ortaya çıkar [2].

Kronik GVHD, ilk olarak allojenik kök hücre nakli yapılan ve hayatta kalan hastalarda kilo kaybı sendromu (wasting syndrome) olarak tanımlanmıştır [3]. Ulusal Sağlık Enstitüleri'ne (NIH) [4] göre, kronik GVHD teşhisi için allojenik kök hücre nakli (allo SCT) sonrası belirli bir zaman dilimi gerekmemektedir. Tanı tamamen, bir veya birden fazla organı etkileyebilen kollajen vasküler hastalıklara benzeyen klinik bulgulara dayanmaktadır.

Kronik GVHD'nin en sık etkilediği organlar şunlardır:

• Cilt
• Gözler
• Ağız
• Karaciğer
• Gastrointestinal sistem
• Akciğerler
• İskelet kasları

Kronik GVHD geliştiren hastaların yaklaşık %50’si, nakil sonrası 6 ay içinde teşhis edilir, geri kalan hastalar ise genellikle 2 yıl içinde hastalığı geliştirir.

2. Kronik GVHD’nin Patofizyolojisi Nedir?

Akut GVHD, greft ile birlikte verilen alloreaktif donör T hücrelerinin neden olduğu bir durumdur. Buna karşılık, kronik GVHD, nakil sonrası donör kök hücrelerinden gelişen ve timusta olgunlaşarak negatif seçimden kaçan otokreaktif T hücrelerinden (alloreaktif olmayan) kaynaklanır [5].

Kronik GVHD’nin patofizyolojisini anlamak için, timusta normal T hücre gelişiminin nasıl gerçekleştiği, normal T hücrelerinin nasıl otoreaktif hale geldiği [6] ve özellikle otoimmün düzenleyici (AIRE) genini eksprese eden timik medulla epitel hücrelerinde (mTEC’ler) meydana gelen defektlerin otoreaktif T hücrelerinin oluşumuna nasıl yol açtığını anlamak önemlidir [6–8]. Bu süreç, Omenn sendromunun gelişimine benzer şekilde işler.

Kök hücre nakli sonrası T hücre iyileşmesi iki ana mekanizma ile sağlanır:

1. Graftta bulunan periferik T hücrelerinin homeostatik genişlemesi (özellikle CD8 T hücreleri).
2. Timusta yeni T hücrelerinin üretimi (özellikle CD4 T hücreleri).

Nakil sonrası gelişen kronik GVHD, timusa bağımlı yeni T hücre gelişim yolunun bozulması ile ilişkilidir. Allo SCT sonrası kronik GVHD gelişimi şu süreçleri içerir:

(a) Başlangıçta, graft içindeki alloreaktif donör T hücreleri timus hasarına yol açar.

• Donör T hücreleri, akut GVHD’de deri veya bağırsakta olduğu gibi timusu da hasara uğratır.
• Ayrıca, timik epitel hücrelerinde (TEC’ler) AIRE genini eksprese eden hücrelere zarar verir.
• Timusta meydana gelen bu GVHD, timustan çıkan T hücrelerinin yenilenmesini azaltır [10].

(b) Normalde, timik medulla epitel hücreleri (mTEC’ler) T hücrelerinin gelişiminde kritik bir rol oynar.

• T hücreleri burada kendine ait olan ve olmayan antijenleri ayırt etmeyi öğrenir [6].
• Kendi antijenlerine aşırı tepki veren T hücreleri yok edilir.
• Eğer timus hasar görürse, bu mekanizma bozulur ve oto-reaktif T hücreleri silinemez.
• Oto-reaktif T hücreleri dolaşıma salınarak kendine ait dokulara saldırır ve inflamasyona neden olur.
• Nakil sonrası timus hasar gördüğünde, oto-reaktif T hücreleri yok edilemez (negatif seçim bozulur).
• Regülatör T hücrelerinin (T reg hücreleri) üretimi azalır, bu da oto-reaktif T hücrelerini baskılayamaz hale getirir [11].
• AIRE genleri, timusun medulla bölgesinde çeşitli organlara ait periferik doku antijenlerini eksprese eder.
• Bu sayede gelişmekte olan T hücreleri, periferde bu antijenlere karşı reaksiyon göstermemeyi öğrenir.
• Ancak timik hasar, akut GVHD, kemoterapi veya enfeksiyon nedeniyle ortaya çıkarsa, mTEC’lerin kaybı donör kaynaklı oto-reaktif T hücrelerinin oluşmasına yol açar ve bu da otoimmüniteye, yani kronik GVHD’ye neden olur [12].

(c) Kronik GVHD’de spesifik olarak etkilenen antijenler ve organlar şunlardır:

• Deri
• Ağız boşluğu
• Karaciğer
• Tükürük bezleri
• Akciğerler
• Gözler
• Gastrointestinal sistem [13].

(d) Pediatrik hastalar, kronik GVHD’ye daha az yatkındır.

• Bunun nedeni, timus fonksiyonlarının yetişkinlere kıyasla daha iyi olması ve iyileşme kapasitesinin daha yüksek olmasıdır [14].
• Nakil öncesinde timusunun cerrahi olarak çıkarılması (timmektomi) yapılan hastalarda kronik GVHD gelişimi önlenebilir, bu da timusun hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynadığını gösterir [5].
• Ancak timusun çıkarılması, enfeksiyonlara karşı savaşmak için gerekli olan yeni T hücrelerinin gelişmesini de engeller.

(e) Kronik GVHD gelişimine katkıda bulunan çeşitli faktörler:

• Hazırlık rejimleri: Siklofosfamid, total vücut ışınlaması (TBI).
• GVHD profilaksi rejimleri: Siklosporin.
• Radyasyon ve enfeksiyonlar.
• Alloreaktif donör T hücreleri.
• Tüm bu faktörler timusun normal işlevini bozarak oto-reaktif T hücrelerinin gelişmesine neden olabilir [6].

(f) Nakil sonrası erken dönemde regülatör T hücrelerinin (T reg) verilmesi, akut GVHD’nin şiddetini ve görülme sıklığını azaltabilir.

• T reg hücreleri, reaktif T hücrelerini baskılayarak akut GVHD'yi önler [15].
• Akut GVHD’nin önlenmesi, kronik GVHD gelişme riskini de azaltır [16].

(g) B lenfositleri de kronik GVHD patogenezinde rol oynar.

• Fibrozis (bağ dokusu oluşumu) mekanizmasını tetikler [6,18].

(h) Kronik GVHD, akut GVHD olmadan gelişebilir, ancak çoğu durumda akut GVHD sonrasında ortaya çıkar.

• Kronik GVHD, sıklıkla kalıcı, tekrarlayan ve geç dönemde gelişen akut GVHD ile örtüşür.
• Kronik GVHD vakalarının büyük bir kısmı akut GVHD sonrası görülmektedir [19].

3. Kronik GVHD’nin Gelişim Evreleri Nelerdir?

Kronik GVHD’nin gelişimi üç aşamadan oluşur [20]:

1. Evre 1 – İnflamasyon ve Doku Hasarı
2. Evre 2 – Bağışıklık Sisteminin Düzeninin Bozulması
3. Evre 3 – Anormal Doku Onarımı ve Fibrozis

Evre 1 – İnflamasyon ve Doku Hasarı

• Bu aşama, allojenik kök hücre nakli (allo SCT) sonrası erken dönemde başlar.
• Nakil sırasında hazırlık rejimleri (kemoterapi, radyoterapi), enfeksiyonlar ve akut GVHD, yaygın doku hasarına yol açar.
• Bu hasar, vücudun savunma mekanizması olarak sitokinlerin salınmasıyla inflamatuar bir ortam oluşturur.
• Donör T hücreleri, dalak ve lenf düğümleri gibi ikincil lenfoid organlara göç eder ve ardından GVHD’nin hedef organlarına yönlenir.
• Bu evre, akut GVHD ile örtüşür ve timusun hasar görmesine neden olarak kronik GVHD gelişimine zemin hazırlar.

Evre 2 – Bağışıklık Sisteminin Düzeninin Bozulması

• Bu aşamada, bağışıklık sistemi kendine ait olan ile yabancı olanı ayırt edemez hale gelir.
• T hücreleri, B hücreleri, antijen sunan hücreler (APC’ler) ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonu ile karakterizedir [20].
• Timus hasarı, T hücrelerinin normal olgunlaşmasını bozarak eğitimsiz (naif) oto-reaktif T hücrelerinin dolaşıma çıkmasına yol açar.
• Bu hücreler, merkezi tolerans mekanizmalarını bozar ve bağışıklık sisteminin kendine zarar vermesine neden olur.

Evre 3 – Anormal Doku Onarımı ve Fibrozis

• Oto-reaktif T hücreleri timustan periferik dolaşıma geçtiğinde, kendine ait dokulara saldırarak zarar verir.
• Hasar gören dokular, anormal doku onarım mekanizmaları ile iyileşmeye çalışır, ancak bu süreç fibrozis ve organ fonksiyon bozukluğuna yol açar.
• Bu aşamada:
• Makrofajlar ve fibroblastlar aktive olur.
• Fibrojenik faktörler salınır, kollajen birikimi artar ve doku fibrotik hale gelir.
• İrreversibl (geri dönüşümsüz) organ hasarı oluşur [20].
• Akut GVHD’de doku hasarı alloreaktif inflamatuar T hücrelerinin infiltrasyonu sonucu gelişirken, kronik GVHD’de hasar nispeten hücresizdir ve fibroproliferatif değişiklikler baskındır.
• Kronik GVHD’nin klinik belirtileri şunları içerebilir:
• Skleroderma benzeri deri sertleşmesi
• Bronşiolitis obliterans (akciğerlerde hava yolu tıkanıklığı)
• Karaciğer, tükürük bezleri, göz ve dilde fibrozis [7].

Kronik GVHD'nin Önlenmesi ve Şiddetinin Azaltılması İçin Stratejiler

Kronik GVHD’nin patofizyolojisini anlamak, hastalığın önlenmesi ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından önemlidir. Bu stratejiler şunlardır [20]:

(a) Alloreaktif T hücrelerinin inhibisyonu

• Akut GVHD, kronik GVHD’nin en yaygın nedenlerinden biridir.
• Nakil sırasında alloreaktif T hücrelerinin graftten uzaklaştırılması (örneğin, in-vitro T hücrelerinin graftten temizlenmesi veya in-vivo anti-T hücre tedavisi ile) akut GVHD’yi ve dolayısıyla kronik GVHD’yi azaltabilir.

(b) Timus fonksiyonunun korunması veya onarılması

• Timus hasarı, oto-reaktif T hücrelerinin gelişimine neden olur ve kronik GVHD’yi başlatır.
• Timusu koruyarak veya işlevini yeniden kazandırarak bu süreç önlenebilir.

(c) Regülatör T hücrelerinin (T reg) fonksiyonlarının ve sayısının artırılması

• T reg hücreleri, hem alloreaktif hem de oto-reaktif T hücrelerini inhibe ederek bağışıklık dengesini korur.

(d) Düzensiz inflamasyon ve onarım mekanizmalarının inhibe edilmesi

• Kontrolsüz inflamasyon ve anormal doku onarımı, fibrozis ve organ hasarına yol açar.
• Bu süreçlerin baskılanması, kronik GVHD’nin etkilerini azaltabilir.

4. GVHD’de Dendritik Hücrelerin Rolü Nedir?

• Antijen sunan hücreler (APC’ler), antijeni alıp işleyen ve efektör hücrelere sunan hücrelerdir. Dendritik hücreler, B hücreleri ve makrofajlar bu gruba dahildir. Dendritik hücreler, en güçlü antijen sunan hücrelerdir ve GVHD gelişiminde önemli bir rol oynarlar.
• GVHD’nin gelişimindeki en önemli erken basamaklardan biri, konağa ait APC’lerin antijenleri ifade etmesidir. Özellikle akut GVHD’nin başlamasında bu süreç kritik bir rol oynar [21].
• Dendritik hücreler, donör T hücrelerini antijenlere karşı hazır hale getirerek T hücre aktivasyonuna ve çoğalmasına neden olur, bu da GVHD gelişimine yol açar. Bu nedenle, konak dendritik hücrelerinin inhibe edilmesi, GVHD’yi önlemek için bir strateji olarak kullanılmaktadır [21].
• Sonuç olarak, antijen sunan hücreler hedef alınırsa, GVHD’nin şiddeti azaltılabilir veya geciktirilebilir.

5. Kronik GVHD Hangi Organları Etkiler?

Kronik GVHD, akut GVHD’yi takiben gelişebileceği gibi, akut GVHD olmadan (de-novo) da ortaya çıkabilir.

Klinik belirtileri, skleroderma ve Sjögren sendromu gibi otoimmün hastalıkların belirtilerine benzerdir [7, 19, 22].

Kronik GVHD’nin en sık etkilediği organlar şunlardır:

• Cilt
• Ağız boşluğu
• Gözler
• Akciğerler
• Eklemler
• Karaciğer

Kronik GVHD hastaları, hastalık çözülene kadar bağışıklık sistemleri tam olarak işlev göremez (immün yetkinlik kazanamaz).

6. Akut GVHD Nasıl Kronik GVHD’ye Yol Açar?

Akut GVHD, kronik GVHD’nin gelişimine neden olabilir [6].

Kemik iliğine yerleşen kök hücreler, progenitör T hücrelerini oluşturur. Bu hücreler timusa göç ederek olgunlaşır ve kendine ait antijenleri tanımayı ve kendine ait olan ile olmayanı ayırt etmeyi öğrenir.

Timus, kemik iliğinden gelen progenitör T hücrelerini alan birincil organdır. Bu progenitör T hücreleri timusta olgunlaşma sürecinden geçerken, vücuttaki tüm antijenlere tek bir yerde (timusun medulla bölgesinde) maruz kalır.Böylece timustan periferik dolaşıma çıkan T hücreleri, bu antijenleri tanıyarak kendi dokularına karşı tepki vermez [6].

Kendine ait dokulara tepki veren (oto-reaktif) T hücreleri, normalde timusta yok edilir ve dolaşıma katılarak kendi dokularına zarar vermeleri engellenir.

Ancak donör greftindeki olgun T hücreleri akut GVHD’ye neden olur ve aynı zamanda timusun medulla hücrelerine zarar verir. Timusun temel görevi, T hücrelerine kendine ait olanı tanımayı öğretmektir [6]. Ancak timus hasar gördüğünde, bu işlevini yerine getiremez ve eğitilmemiş oto-reaktif T hücreleri dolaşıma salınır. Bu hücreler periferik dokulara ulaşıp saldırarak, otoimmün benzeri bir hastalık olan kronik GVHD’ye neden olur.

• Akut GVHD, allo SCT sonrası 100 gün içinde gelişir ve donör greftinde bulunan olgun T hücreleri tarafından tetiklenir.
• Buna karşılık, kronik GVHD genellikle nakilden 3-6 ay sonra ortaya çıkar ve timusta olgunlaşan ancak eğitilmemiş oto-reaktif T hücreleri nedeniyle gelişir.
• Bu hücreler fibrozis gibi otoimmün hastalık belirtilerine yol açar [23].

Akut GVHD, timusu hasara uğratarak T hücre üretimini ciddi şekilde bozar [24].

• Genç bireylerde T hücre gelişimi genellikle bir yıl içinde toparlanabilir.
• Ancak ileri yaştaki hastalarda akut GVHD’ye bağlı olarak timusun kendini yenileme kapasitesi ciddi şekilde azalır [24].

Akut GVHD’de konak timik epitel hücreleri (TEC’ler), donör kaynaklı olgun T hücreleri tarafından zarar görür, bu da timusta T hücre olgunlaşmasını sınırlar [25].

Kemoterapi ve akut GVHD nedeniyle AIRE genini eksprese eden medulla TEC’lerinin kademeli olarak kaybı, timus bağımlı regülatör T hücre (T reg) gelişiminin bozulması, akut GVHD’nin kronik GVHD’ye dönüşmesine neden olur [26].

7. Alloimmünite Otoimmüniteye Yol Açabilir mi?

Akut GVHD zemininde gelişen kronik GVHD, alloimmünitenin otoimmüniteye yol açmasının bir örneğidir.

Kök hücre greftinde bulunan alloimmün donör T hücreleri, konak doku antijenlerini yabancı olarak algılar ve bunlara karşı bir alloimmün yanıt oluşturarak akut GVHD’nin gelişmesine neden olur.

Ancak timus da konağa ait olduğu için, donör T hücreleri timusu hedef alarak ona zarar verir ve timik GVHD’ye neden olur [10].

Timus, gelişmekte olan T hücrelerine kendine ait olan ile yabancı olanı ayırt etmeyi öğreten kritik bir organdır.

• Timus, AIRE genini eksprese ederek tüm kendi doku antijenlerini gelişen T hücrelerine sunma yeteneğine sahiptir [6].
• Kendi antijenlerine aşırı tepki veren T hücreleri, normalde timusta yok edilir.

Ancak timus hasar gördüğünde, gelişen naif T hücreleri kendine ait olan ile yabancı olanı ayırt edemez.

• AIRE genini eksprese eden medulla timik hücrelerine maruz kalamadıkları için bu süreç bozulur.
• Timustan çıkan eğitimsiz T hücreleri otoimmüniteye neden olur ve periferde kronik GVHD gelişir [27].

Timusun cerrahi olarak çıkarılmasının (timmektomi), kronik GVHD gelişimini önlediği gösterilmiştir.

• Bu durum, timusun kronik GVHD’nin gelişiminde nedensel bir rol oynadığını düşündürmektedir [5].

8. Kök Hücre Nakli Sonrası T Hücre Yenilenmesinde Timusun Rolü Nedir?

Timus, T hücre programlamasının ana kontrol mekanizmasıdır ve T hücrelerinin kendine ait olan ile olmayanı tanımasını ve nasıl tepki vereceğini belirler.

Progenitör T hücreleri, kemik iliğinden timusa girerek kendine ait olan ve olmayan antijenleri ayırt etmeyi öğrenir ve ardından timustan çıkıp periferik dokulara ulaşır [6].

Başarılı bir allojenik kök hücre nakli (allo SCT), allojenik antijenlere karşı belirli bir düzeyde immün tolerans gelişmesini gerektirir ve naklin olumlu sonuçlanması, konak bağışıklık sisteminin tamamen yeniden yapılandırılmasına bağlıdır.

İmmün toleransın sağlanması:

• GVHD’yi önlemek için gereklidir.
• Akut ve kronik greft reddi riskini azaltır.

Merkezi tolerans timus tarafından, periferik tolerans ise T reg hücreleri tarafından korunur.

Allo SCT sonrası hazırlık rejimleri ve akut GVHD nedeniyle timusun hasar görmesi, merkezi tolerans mekanizmalarının bozulmasına yol açar [6].

T hücre bağışıklığının doğumdan sonra gelişiminde timusun rolü iyi bilinmektedir ve aynı prensip, allo SCT sonrası timus hasar gördüğünde de geçerlidir [28].

Normalde, kendine tepki veren T hücreleri (self-reaktif T hücreleri) timusta yok edilir ve bu, T hücre gelişimi sırasında ana tolerans mekanizmasını oluşturur [29].

Bu nedenle, timus otoimmünitenin önlenmesinde çok önemli bir rol oynar ve timusta olgunlaşan T hücrelerinin yalnızca %1-2’si, naif T hücreleri olarak periferik dolaşıma ulaşır [29,30].

Kök Hücre Nakli Sonrası T Hücre Gelişim Yolları

Kök hücre nakli sonrası T hücre gelişimi iki ana yol üzerinden gerçekleşir:

1. Timusa bağlı yol (Thymus-dependent pathway)
2. Timusa bağımsız yol (Thymus-independent pathway)

• Timusa bağımsız yolda, T hücrelerinin immün iyileşmesi, greftte bulunan olgun T hücrelerinin periferik genişlemesine bağlıdır.
• Timusa bağlı yolda, geniş bir T hücre reseptör repertuarına (çok çeşitli kendine ve yabancı antijenleri tanıma yeteneği) sahip olan naif T hücreleri, timusta de-novo üretilir [31].

Naif T hücreleri timusta gelişirken, T hücre reseptör eksizyon halkaları (TRECs) adı verilen DNA yapıları yan ürün olarak açığa çıkar.

• TRECs, sadece timus bağımlı T hücre gelişimi sırasında üretilir; timus bağımsız periferik T hücre genişlemesi sırasında üretilmez.
• Bu nedenle, PCR yöntemiyle TRECs’lerin tespit edilmesi, yeni üretilen T hücrelerinin miktarını tahmin etmek ve timus fonksiyonunu ölçmek için kullanılır [32,33].

T Hücrelerinden Arındırılmış Greftler ve Kronik GVHD

T hücrelerinden arındırılmış greftlerde donör T hücreleri bulunmaz, bu nedenle timusa bağımsız T hücre genişlemesi (periferik genişleme) gerçekleşmez.

Ancak, nakledilen kök hücreler lenfoid progenitör hücreler üretebilir ve bunlar timusa göç ederek olgunlaşabilir ve naif T hücreleri oluşturabilir (timusa bağlı yol).

• T hücrelerinden arındırılmış greftlerde akut GVHD riski çok düşük olduğundan, kronik GVHD gelişme olasılığı da önemli ölçüde azalır [34].
• Ancak, hazırlık kemoterapisi ve enfeksiyon kaynaklı timus hasarı kronik GVHD gelişimine neden olabilir.

Her ne kadar T hücrelerinden arındırılmış allojenik kök hücre nakli GVHD’yi önlemenin en etkili yolu olsa da, bu yöntem bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılmasını zorlaştırır ve şu riskleri artırır:

• Greft reddi
• Hastalığın nüks etmesi (relaps)
• Nakil sonrası enfeksiyonlar (çünkü T hücreleri bu komplikasyonların önlenmesinde kritik bir rol oynar).

9. Kronik GVHD’nin Oluşumunda Yer Alan Mekanizmalar Nelerdir?

• Kronik GVHD’nin gelişiminde aşağıdaki mekanizmalar rol oynar [35,36]:
• (a) Timusun hasarı ve merkezi toleransın bozulması, T hücrelerinin negatif seçilim sürecinin düzgün çalışmaması
  (b) Regülatör T hücrelerinin (T reg) eksikliği
  (c) Anormal B hücreleri tarafından otoantikor üretimi
  (d) Fibrozis mekanizmalarının uyarılması
• Hazırlık rejimleri ve akut GVHD timusu hasara uğratır. Timus, kendine tepki veren T hücrelerini ortadan kaldırarak merkezi toleransı sağlar. Bu sürece negatif seçilim adı verilir. Timus hasar gördüğünde, negatif seçilim mekanizması bozulur ve oto-reaktif T hücreleri gelişerek dolaşıma salınır. Bu hücreler, konak dokulara saldırarak GVHD’ye neden olur [37].
• Oto-reaktif T hücreleri ayrıca B hücre aktivasyonunu artırır ve otoantikor üretimini teşvik eder. Bunun nedeni, T hücrelerinin lenf düğümlerinde B hücrelerinin olgunlaşmasına yardımcı olmasıdır [18].
• T ve B hücreleri tarafından oluşturulan kalıcı kronik inflamasyon, fibrozis ve hedef organ hasarına yol açarak kronik GVHD’nin gelişmesine neden olur [38,39].
• Ayrıca, GVHD’yi baskılayan T reg ve B reg hücrelerinin gelişimi de bozulur. Bu regülatör hücrelerin azalması, GVHD’ye neden olan efektör T hücrelerinin inhibe edilmesini engeller ve hastalığın şiddetlenmesine yol açar [39].
• Bu nedenle, merkezi toleransın bozulması (negatif seçilim mekanizmasının bozulması) ve periferik toleransın bozulması (regülatör hücre gelişiminin engellenmesi) kronik GVHD’nin oluşumunda kritik bir rol oynar.

10. Kronik GVHD Nasıl Teşhis Edilir?

Kronik GVHD teşhisi, klinik ve histolojik bulguların değerlendirilmesini gerektirir. Bu bulgular "tanısal" veya "ayırt edici" olarak sınıflandırılır [40].

• Tanısal bulgular, kronik GVHD tanısını kesinleştirir ve ek tetkikler gerektirmez.
• Poikiloderma (deride renk değişiklikleri ve incelme)
• Liken planus (ciltte döküntüler ve kaşıntı)
• Fasiit (bağ dokularının iltihaplanması)
• Eklem kontraktürleri (eklemlerde hareket kısıtlılığı)
• Ayırt edici bulgular, tek başına kronik GVHD teşhisi için yeterli değildir ve laboratuvar bulguları ile doğrulanmalıdır.
• Ciltte depigmentasyon (renk kaybı)
• Alopesi (saç dökülmesi)
• Tırnak distrofisi (tırnak şekil bozukluğu)
• Ağızda ülserler
• Miyozit (kas iltihabı)
• Keratokonjonktivitis sikka (kuru göz sendromu) [40,41]

Bu nedenle, tanısal belirtiler varsa biyopsi gerekmez, ancak ayırt edici belirtiler için ilgili organdan alınan biyopsi ile doğrulama gereklidir.

Kronik GVHD teşhisi için en az bir tanısal bulgu veya aynı ya da farklı bir organda en az bir ayırt edici bulgu bulunmalıdır [40].

Kronik GVHD'nin global skoru, aşağıdaki sekiz organın değerlendirilmesiyle hesaplanır [1]:

1. Cilt
2. Gözler
3. Ağız
4. Gastrointestinal sistem
5. Akciğerler
6. Karaciğer
7. Genital bölge
8. Eklem ve fasyalar

11. Bronşiolitis Obliterans Sendromu Nasıl Teşhis Edilir?

Bronşiolitis obliterans, kronik GVHD’nin akciğer belirtilerini tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Bronşiolitis obliterans için yapılan incelemeler, solunum fonksiyon testi (PFT) ve göğüs bölgesinin ekspiratuar BT taramasını içerir. Daha önce bronşiolitis obliterans sendromunun teşhisi için akciğer biyopsisi gerekli olarak kabul edilmekteydi, ancak biyopsi ile ilişkili komplikasyonlar nedeniyle artık PFT'nin teşhis için yeterli olduğu düşünülmektedir [42].

Bronşiolitis obliterans, yeni başlangıçlı obstrüktif akciğer semptomlarıyla ortaya çıkar. Pulmoner fonksiyonun restriktif anormallikleri, bronşiolitis obliteransın bir özelliği değildir; ancak, GVHD nedeniyle göğüs duvarında gelişen skleroza bağlı olarak ikincil olarak gelişebilir [43]. Hastalar başlangıçta asemptomatik olabilir, ancak zamanla efor sırasında nefes darlığı, öksürük veya hırıltılı solunum (wheezing) gelişebilir.

Bronşiolitis obliterans sendromunda tipik olarak bulunan ve tanıya yardımcı olan özellikler şunlardır [43]:
(a) FEV1/VC < 0.70
(b) FEV1 < %75 (beklenen değerin altında) ve 2 yıldan kısa sürede ≥ %10 azalma; FEV1 değeri, albuterol ile %75’in üzerine çıkmamalıdır.
(c) Solunum yolu enfeksiyonunun olmaması
(d) Ekspiratuar BT ile hava hapsi kanıtı veya yüksek çözünürlüklü göğüs BT'de küçük hava yolu kalınlaşması ya da bronşektazi varlığı
(e) PFT’de hava hapsi kanıtı (rezidüel hacmin (RV) beklenenin %120’sinden büyük olması)

Bronşiolitis obliterans sendromunun ilk basamak tedavisinde FAM rejimi kullanılır. FAM rejimi, şu ilaçları içerir [44]:

• İnhale flutikazon: 440 μg, günde iki kez
• Azitromisin: 250 mg, haftada üç kez
• Montelukast: 10 mg, günde bir kez

12. Kronik GVHD Nasıl Derecelendirilir?

Kronik GVHD, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) uzlaşı kriterlerine göre hafif, orta veya şiddetli olarak derecelendirilmelidir [40].

Kronik GVHD, 0-3 arası dört basamaklı bir ölçekle derecelendirilir:

• 0: Hiçbir tutulum yok
• 1: Hafif tutulum (günlük yaşam aktivitelerinde belirgin bir kısıtlama yok)
• 2: Orta derecede tutulum (günlük yaşam aktivitelerinde belirgin kısıtlama var)
• 3: Şiddetli tutulum (büyük bir engellilik durumu) [43]

Kronik GVHD ayrıca sınırlı (limited) veya yaygın (extensive) olarak da sınıflandırılabilir, ancak bu sınıflandırma bireysel organ tutulumunun şiddetini yansıtmaz.

13. Kronik GVHD'de Kötü Prognoz Faktörleri Nelerdir?

• %50’den fazla deri tutulumu,
• Trombosit sayısının <100 10="" l="" olmas="" b="">,
• Akut GVHD’den progresif olarak gelişmesi,

kötü prognoz ile ilişkilidir [45].

Kronik GVHD hastalarının yaklaşık %90'ı, nakilden sonraki ilk yıl içinde belirtiler göstermeye başlar [46].

14. Kronik GVHD İçin Risk Faktörleri Nelerdir?

Kronik GVHD gelişme riski ile ilişkili faktörler şunlardır:

• Öncesinde akut GVHD geçirmiş olmak,
• İleri yaşta olmak,
• Erkek alıcı için kadın donör kullanılması,
• Donör lenfosit infüzyonları,
• Eşleşmiş ancak akraba olmayan donör (MUD) veya HLA-uyumsuz donör kullanımı,
• Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği yerine G-CSF ile mobilize edilmiş periferik kan hücrelerinin kullanılması [47].

Bu faktörler arasında önceden akut GVHD geçirmiş olmak, kronik GVHD gelişimi için en güçlü öngörücü faktördür. Nakil edilen greft içinde bulunan olgun donör T hücreleri, hem GVHD’yi hem de GVT’yi (greftin tümöre karşı etkisi) tetikler. T hücrelerinden arındırılmış (T hücreleri azaltılmış) nakillerde, hem GVHD hem de GVT etkisi azalır.

15. Kadından erkeğe haploidentik SCT neden daha fazla GVHD ile ilişkilidir?

Y kromozomu üzerinde kodlanan minör histouyumluluk antijenleri (mHA, H-Y antijenleri), kadın donör T lenfositleri tarafından tanınabilir ve bu durum, kadın donörden erkek alıcıya yapılan nakillerde GVHD riskinin ve nüks dışı ölümlerin artmasına neden olabilir [48].

Ayrıca, çok doğum yapmış (multiparite) kadın donörlerde, maternal alloimmünizasyon nedeniyle GVHD riskinin arttığı gösterilmiştir [49].

Ancak, H-Y antijenleri tümör hücrelerinde de eksprese edilebildiği için, bu artmış GVHD riski, aynı zamanda greftin lösemiye karşı (GVL) etkisini artırabilir ve nüks riskini azaltabilir.

16. 8/10 HLA uyumlu kardeş donör nakilleri, geleneksel nakil protokollerinde neden daha yüksek ret ve GVHD riski ile ilişkilidir ancak haploidentik SCT protokolleri kullanıldığında neden çok iyi sonuçlar verir?

Donör ve alıcı arasındaki HLA uyumsuzluğu arttıkça, geleneksel GVHD profilaksisi kullanılan allojenik SCT'de (allo SCT) GVHD riski artar ve sağkalım oranları düşer [50].

Ancak, haploidentik SCT'de (haplo SCT) kullanılan GVHD profilaksisi, yüksek derecede HLA uyumsuzluğu olmasına rağmen GVHD riskini azaltmaktadır. Kasamon ve arkadaşları [51], nakil sonrası siklofosfamid (PTCy) kullanıldığında, haplo SCT'de GVHD sonuçlarının kötüleşmediğini göstermiştir.

8/10 uyum, haplo uyum olarak kabul edilir. PTCy, miyeloablatif (BuCy bazlı) HLA uyumlu kardeş donör (MSD) veya eşleşmiş akraba olmayan donör (MUD) allo SCT sonrası tek ajan olarak GVHD profilaksisinde de etkili bulunmuştur [52].

Haplo SCT’de PTCy kullanıldığında, 8/10, 7/10, 6/10 veya 5/10 uyumlu nakillerin sonuçları birbirinden farklı olmamaktadır. Bu nedenle, donör seçiminde alıcı ve donör arasındaki uyumsuzluk derecesi bir belirleyici faktör olarak dikkate alınmaz [51].

17. Nötrofil yerleşimi (engraftment) nötrofillerin fonksiyonel iyileşmesini gösterir mi?

Kök hücre nakli (SCT) sonrası, nötrofiller iyileşen (yerleşen) ilk hücrelerdir ve genellikle erken engraftment (yerleşim) göstergesi olarak kabul edilir. Bu süreç genellikle 14 gün içinde gerçekleşir ancak 28 güne kadar uzayabilir. Ancak, nötrofillerin fonksiyonel olarak tam iyileşmesi daha uzun sürer ve kemotaksi, fagositoz ve bakteri öldürme gibi fonksiyonları ancak nakilden yaklaşık 2 ay sonra normal seviyelere ulaşır [53].

18. Nakil sonrası CD4:CD8 oranı nasıl etkilenir?

T hücreleri içeren bir nakil (T hücrelerini içeren greft) sonrası, başlangıçta timus-bağımsız bir donör kaynaklı olgun T hücre çoğalması gözlenir. Bu çoğalma, greft içinde bulunan CD8 T hücreleri tarafından gerçekleşir.

CD4 T hücreleri ise asıl olarak kök hücre yerleşimi sonrası timusta gelişerek oluşur. Bu süreç, CD8 hücrelerinin erken çoğalmasıyla birlikte CD4:CD8 oranında tersine bir değişime neden olur.

• Sağlıklı bireylerde normal CD4:CD8 oranı yaklaşık 2'dir (1.5-2.5 aralığında değişir).
• Nakil sonrası erken dönemde, CD8 hücrelerinin hızla çoğalması nedeniyle CD4:CD8 oranı tersine döner (CD8 yüksek olur).
• Zamanla, CD4 T hücrelerinin timusta gelişimi arttıkça bu oran normale döner.

Bu nedenle, CD4:CD8 oranı, T hücre yenilenmesinin (repopülasyonunun) bir göstergesi olarak kullanılabilir. Bu T hücreleri akım sitometrisi (flow sitometri) ile incelenebilir [54].

19. Hafif kronik GVHD nasıl greftin tümöre karşı etkisini (GVT) sağlar?

Kronik GVHD’nin patofizyolojisi, hasarlı veya fonksiyon bozukluğu olan timustan gelişen oto-reaktif T hücrelerini içerir [6].

• Bu oto-reaktif T hücreleri, hem kendine ait dokulara hem de tümör antijenlerine saldırır.
• Bu tümör antijenleri, kök hücre nakli (SCT) öncesinde alıcı T hücreleri tarafından tanınmamış olabilir.
• Kanser hücreleri, kondisyonlama kemoterapisinden kaçmış veya tekrarlamış olabilir.

Hafif kronik GVHD, T hücrelerinin kendine ve kendine ait olmayan proteinlere karşı hafif otoimmünite geliştirdiğinin bir göstergesidir. Kanser hücreleri de bu tür antijenleri sergilediğinden, oto-reaktif ve allo-reaktif T hücreleri kanser hücrelerine saldırır.

Bu nedenle, hem akut hem de kronik GVHD, tümöre karşı bağışıklık yanıtı (GVT) sağlayabilir. Çalışmalar, uzun süre remisyon halinde kalan hastaların T hücrelerinin daha geniş bir çeşitliliğe sahip olduğunu, hastalığı tekrarlayanların ise daha sınırlı bir T hücre çeşitliliğine sahip olduğunu göstermiştir [55].

T hücre aracılı bağışıklık yanıtına dayalı GVT etkisi, GVHD ile ilişkilidir ve bu durum, kanserlere karşı T hücrelerinin kullanıldığı adoptif hücre tedavileriyle benzerlik gösterir.

20. Akut GVHD greftin tümöre karşı etkisini (GVT) sağlar mı?

Hem akut hem de kronik GVHD, greftin tümöre karşı (GVT) veya greftin lösemiye karşı (GVL) etkisini sağlayabilir.

• Donör lenfosit infüzyonları (DLI), tekrarlayan hastalığın profilaksisi ve tedavisi için kullanılır ve GVL etkisini sağlarken, aynı zamanda akut GVHD’ye neden olabilir.
• Kronik GVHD’nin gelişmesi daha uzun sürer, çünkü buna neden olan hücreler timustan gelişen oto-reaktif T hücreleridir.
• Akut GVHD ise doğrudan allo-reaktif T hücreleri tarafından yönetilir ve kronik GVHD’nin gelişmesine zemin hazırlar.

21. Hangi tip GVHD, lösemiye karşı bağışıklık yanıtı (GVL) ile daha fazla ilişkilidir?

Hem akut hem de kronik GVHD, GVL etkisi sağlayabilir, ancak GVL etkisi kronik GVHD'de daha belirgindir[56].

• Akut GVHD, aktif donör efektör T hücreleri tarafından yönetilir ve spesifik olmayan doku hasarı oluştururken, aynı zamanda kanser hücrelerine saldırır.
• Kronik GVHD ise daha spesifik bir doku yanıtı oluşturur ve antijen-spesifik bir bağışıklık yanıtı geliştirir.
• Kronik GVHD’de hem hücresel (T hücreleri) hem de humoral (B hücreleri) immün yanıtlar, hematopoetik ve hematopoetik olmayan alıcı hücrelerine karşı gelişir [57].

Eşleşmemiş akraba donörden (MUD SCT) yapılan nakillerde görülen GVL etkisi, eşleşmiş kardeş donörden (MSD SCT) yapılan nakillerle benzerdir, bu da MUD yerine MSD naklinin daha avantajlı olduğunu göstermemektedir[58].

22. Kronik GVHD insidansı azalıyor mu?

Hayır, akut GVHD’yi önlemeye yönelik daha iyi yöntemler geliştirilmiş olmasına rağmen, kronik GVHD insidansında belirgin bir azalma görülmemektedir.

Kronik GVHD insidansının artmasının muhtemel nedenleri şunlardır [5, 59]:

• Eşleşmemiş akraba donörler (MUD) veya HLA-uyumsuz donörlerin daha fazla kullanılması,
• Donör lenfosit infüzyonlarının (DLI) yaygınlaşması,
• Daha yaşlı donör ve alıcıların nakil için seçilmesi,
• Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği yerine periferik kan kök hücrelerinin daha fazla kullanılması.

23. Geç (late) akut GVHD nedir?

Akut GVHD’ye özgü belirtilerin 100. günden sonra ortaya çıkması “geç akut GVHD” olarak adlandırılır.

2014 NIH GVHD sınıflandırmasına göre, GVHD'nin zamanına bakılmaksızın, gelişen tablo "akut GVHD" olarak değerlendirilir.

Örneğin:

• Hastanın immünosupresif tedaviyi azaltma sürecinde, enfeksiyon dışı diyare, karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminit) veya deri eritemi gelişmesi,
• Ancak kronik GVHD’ye özgü belirtilerin bulunmaması,

bu durumu geç akut GVHD olarak sınıflandırır [4].

Geç akut GVHD, RIC (az yoğunluklu) nakil protokolleri sonrası daha yaygın olarak görülür [60].