HAIRLIK REJİMLERİ
Haploidentik nakillerde güncel şartlandırma rejimlerinin yoğunlukları açısından temel farklılıklar ve bu farklılıkların hasta sonuçlarına etkileri nelerdir?
Haploidentik nakillerde güncel hazırlama rejimlerinin yoğunlukları açısından temel farklılıklar ve bu farklılıkların hasta sonuçlarına etkileri nelerdir?
Haploidentik hematopoetik kök hücre nakillerinde (Haplo-HCT) kullanılan güncel hazırlık rejimlerinin yoğunlukları açısından temel farklılıklar, esas olarak miyeloablatif (MAC) ve azaltılmış yoğunluklu (RIC) rejimler arasındaki ayrıma dayanmaktadır. Tarihsel olarak, hazırlık rejimleri Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Derneği (EBMT) veya Uluslararası Kan ve Kemik İliği Nakli Araştırma Merkezi (CIBMTR) tarafından önerilen operasyonel kriterlere göre MAC veya RIC olarak sınıflandırılmıştır.
Miyeloablatif hazırlık rejimleri, esas olarak tümör hücrelerini eradike etmeyi ve donör hematopoetik hücrelerinin engrafmanını kolaylaştırmak için alıcının bağışıklık sistemini baskılamayı amaçlar. MAC, yüksek doz kemoterapi ve/veya total vücut ışınlaması (TBI) içerir. Haplo-HCT bağlamında CY/TBI ve BU/CY gibi MAC hazırlık rejimleri HLA uyumlu nakillerde yaygın olarak kullanılmıştır. PTCY bazlı Haplo-HCT'de ise FLU/BU/CY ve FLU/TBI gibi çeşitli TBI ve BU bazlı MAC hazırlık rejimleri araştırılmıştır. Çeşitli MAC hazırlık rejimlerinin sonuçları farklılık göstermektedir. Örneğin, Solomon ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada FLU/BU/CY rejimi kullanılmış ve %75 oranında hemorajik sistit (HC) gelişmiştir. Aynı grubun FLU/TBI rejimiyle yaptığı bir başka çalışmada HC daha az görülmüştür. MAC hazırlık rejimleri genellikle RIC rejimlerine kıyasla daha yüksek non-relaps mortalite (NRM) riski ile ilişkilidir. Bununla birlikte, bazı çalışmalarda MAC'ın daha düşük relaps insidansı (RI) ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Symons ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada CY/TBI veya BU/CY MAC hazırlık rejimleri kullanılmış ve yüksek doz CY'ye rağmen düşük kardiyomiyopati oranı bildirilmiştir.
Azaltılmış yoğunluklu hazırlık rejimleri, MAC'a kıyasla daha az toksik olacak şekilde tasarlanmıştır ve bu sayede daha önce MAC için uygun olmayan hastaların allojenik HCT almasına olanak tanımıştır. RIC, daha düşük dozlarda kemoterapi ve/veya TBI içeren hazırlık rejimleridir. PTCY bazlı Haplo-HCT'de FLU/BU ve FLU/MEL gibi RIC hazırlık rejimleri sıklıkla çalışılmıştır. İlk PTCY bazlı Haplo-HCT protokolleri nonmiyeloablatif hazırlık rejimi içeriyordu (FLU/CY/düşük doz TBI), ancak yüksek relaps oranları daha yoğun rejimlere olan ihtiyacı artırmıştır. RIC hazırlık rejimlerinin MAC'a kıyasla daha düşük NRM potansiyeline sahip olduğu düşünülmektedir. Ancak, bu durum artmış relaps riski pahasına olabilir. Çeşitli RIC hazırlık rejimlerinin sonuçları da farklılık göstermektedir. Örneğin, Sugita ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada farklı RIC hazırlık rejimleri kullanılmış ve sonuçlar bildirilmiştir. Son zamanlarda, FLU/TREO gibi yeni RIC hazırlık rejimleri, daha düşük toksisite ve benzer etkinlik umuduyla klinik uygulamada giderek daha fazla kullanılmaktadır.
Hazırlık rejiminin yoğunluğu, non-relaps mortalite (NRM) ve relaps riski (RI) üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. MAC genellikle daha yoğun immünsüpresyon ve tümör eradikasyonu sağlarken, daha yüksek toksisite ve NRM riski taşır. RIC ise daha iyi tolere edilebilir olabilir ancak daha yüksek relaps riski taşıyabilir. Haplo-HCT'de, özellikle PTCY kullanımı ile birlikte, hazırlık rejimi yoğunluğunun engrafman, relaps, toksisite ve immün rekonstitüsyon gibi çeşitli transplant sonrası sonuçları özel olarak dikkate alınmalıdır. Örneğin, PTCY'nin GVHD'yi baskılayıcı etkisi nedeniyle relaps riski bir endişe kaynağı olabilir. Yaşlı hastalar ve komorbiditeleri olanlar için RIC hazırlık rejimleri daha uygun olabilirken, yüksek riskli hematolojik maligniteleri olan genç ve fit hastalar için MAC daha iyi tümör kontrolü sağlayabilir.
Güncel olarak, PTCY bazlı Haplo-HCT'de MAC veya RIC arasında net bir tercih konusunda bir fikir birliği bulunmamaktadır. MAC relaps riskini azaltabilir ancak bu fayda artan NRM riski nedeniyle daha iyi bir genel sağkalıma (OS) dönüşmeyebilir. Şimdiye kadar PTCY bazlı Haplo-HCT'de MAC ve RIC'i karşılaştıran randomize bir çalışma yayınlanmamıştır, ancak çeşitli retrospektif karşılaştırmalı çalışmalar yapılmıştır ve bu çalışmaların sonuçları karışıktır. Bazı çalışmalar MAC ile daha düşük RI ve daha yüksek NRM gösterirken, diğerleri OS, NRM veya RI açısından anlamlı bir fark bulmamıştır. Bir meta-analiz, MAC kullanımının daha yüksek NRM ve daha düşük RI ile ilişkili olduğunu ancak OS'de bir fark olmadığını göstermiştir.
Gelecekteki klinik araştırmaların PTCY bazlı Haplo-HCT için en uygun hazırlık rejimlerini belirlemesi gerekmektedir. Hastaya özgü risk faktörleri, hastalık durumu ve diğer faktörler dikkate alınarak bireyselleştirilmiş hazırlık rejimi yaklaşımları geliştirilmesi önemlidir. Özetle, haploidentik nakillerde hazırlık rejimlerinin yoğunlukları MAC ve RIC olarak temel farklılıklar gösterir. Bu farklılıklar NRM ve RI gibi hasta sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir, ancak bu etkilerin genel sağkalıma nasıl yansıdığı hastanın özelliklerine ve kullanılan spesifik rejime bağlı olarak değişebilir. PTCY bazlı Haplo-HCT'nin kendine özgü özellikleri nedeniyle, bu hasta grubu için optimal hazırlık rejimlerinin belirlenmesi devam eden bir araştırma konusudur.
Güncel haploidentik nakillerde **graft-versus-host disease (GVHD) profilaksisi standardı, posttransplant siklofosfamid (PTCY) içeren rejimlerdir
GVHD prophylaxis containing posttransplant cyclophosphamide (PTCY) is considered the standard of care in Haplo-HCT..." (Günümüzde, haploidentik HKT'de posttransplant siklofosfamid (PTCY) içeren GVHD profilaksisi standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle, mevcut durumda haploidentik hematopoetik kök hücre nakli (Haplo-HCT) uygulanan hastalarda GVHD'yi önlemek için kullanılan standart yaklaşım nakil sonrası siklofosfamid (PTCY) içeren profilaksi protokolleridir. PTCY içeren Haplo-HCT'nin son çalışmaların gösterdiği üzere diğer donör kaynaklarından yapılan nakillerle karşılaştırılabilir sonuçlar verir.
Güncel haploidentik nakillerde **graft-versus-host disease (GVHD) profilaksisi standardı, posttransplant siklofosfamid (PTCY) içeren rejimlerdir
GVHD prophylaxis containing posttransplant cyclophosphamide (PTCY) is considered the standard of care in Haplo-HCT..." (Günümüzde, haploidentik HKT'de posttransplant siklofosfamid (PTCY) içeren GVHD profilaksisi standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle, mevcut durumda haploidentik hematopoetik kök hücre nakli (Haplo-HCT) uygulanan hastalarda GVHD'yi önlemek için kullanılan standart yaklaşım nakil sonrası siklofosfamid (PTCY) içeren profilaksi protokolleridir. PTCY içeren Haplo-HCT'nin son çalışmaların gösterdiği üzere diğer donör kaynaklarından yapılan nakillerle karşılaştırılabilir sonuçlar verir.
PTCY'nin Haplo-HCT'deki temel rolü şunlardır:
•
GVHD Riskini Azaltma: Haploidentik donörler ile alıcılar arasında önemli HLA (insan lökosit antijeni) uyumsuzlukları bulunur. Bu uyumsuzluk, nakil sonrası donör T hücrelerinin alıcının dokularına saldırması sonucu GVHD gelişimine yol açma riski taşırPTCY, hızla bölünen alloreaktif T hücrelerini seçici olarak yok ederek GVHD riskini önemli ölçüde azaltır. Kaynaklar, etkili GVHD profilaksisi stratejilerinin geliştirilmesinin, PTCY veya anti-timosit globulin (ATG) kullanımını içerdiğini ve HLA uyumsuzluğunun olumsuz etkisini hafiflettiğini belirtmektedir.
•
Haplo-HCT'nin Yaygınlaşmasına Katkı Sağlama: GVHD'ye karşı etkili profilaksi stratejilerinin geliştirilmesi, özellikle PTCY'nin kullanımı, Haplo-HCT'nin yaygınlaşmasına önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. Önceleri GVHD endişesi nedeniyle sıkça tercih edilmeyen Haplo-HCT, PTCY sayesinde diğer donör kaynaklarından yapılan nakillerle karşılaştırılabilir sonuçlar göstermeye başlamıştır.
•
Standart Bakım Haline Gelme: Günümüzde, PTCY içeren GVHD profilaksisi Haplo-HCT'de standart tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Çalışmalar, PTCY bazlı Haplo-HCT'nin sonuçlarının diğer donör kaynaklarından yapılan HKHT ile benzer olduğunu göstermektedir.
•
Engraftmanın Kolaylaştırılması: Başlangıçta nonmieloablatif şartlandırma ile kullanılan PTCY bazlı Haplo-HCT protokollerinde graft reddi vakaları görülmüştür. Ancak, şartlandırma rejiminin yoğunlaştırılmasıyla birlikte PTCY'nin engraftmanı destekleyici bir rolü olduğu da anlaşılmıştır. Düşük doz total vücut ışınlaması (TBI) eklenmesinin PTCY bazlı Haplo-periferik kan kök hücre naklinde (PBSCT) donör T hücre kimerizmini desteklediği gösterilmiştir.
•
Doz Ayarlamalarının Önemi: Veriler PTCY'nin şartlandırma rejiminin toksisitesini artırma potansiyeline sahip olduğunu ve yüksek doz CY'nin kardiyotoksisiteye neden olabileceğini belirtmektedir. Bu nedenle, özellikle yaşlı hastalar ve kardiyak komorbiditeleri olanlar için PTCY dozunun azaltılması düşünülebilir bir seçenek olabilir ve bazı çalışmalar daha düşük PTCY dozlarının benzer GVHD kontrolü ile daha iyi engraftman ve daha az toksisite sağlayabileceğini göstermektedir.
Özetle, PTCY allojenik HKHT sonrası, özellikle HLA uyumsuzluğunun yüksek olduğu haploidentik nakillerde, GVHD'nin önlenmesinde hayati bir role sahiptir ve bu alandaki tedavi standardını oluşturmaktadır. Etkili GVHD kontrolü sağlamasının yanı sıra, engraftmanı destekleyici potansiyeli ve doz ayarlamalarıyla toksisitenin yönetilebilmesi, PTCY'yi Haplo-HCT'nin başarısında kritik bir bileşen haline getirmektedir.