Trombotik trombositopenik purpura (TTP), trombosit ve von Willebrand faktöründen (vWF) zengin mikrotrombüslerin mikrovaskülatürü tıkaması ile karakterize nadir bir mikrovasküler tromboz sendromudur.Trombosit mikrotrombüslerinin oluşumu, şiddetli trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile ilişkilidir.TTP tedavisinde standart uygulama, tipik olarak immüomodülatör ilaç tedavisi ile desteklenen günlük plazma değişimidir. TTP'nin klinik seyri, genellikle hemoglobin veya hematokrit, laktat dehidrojenaz ve trombosit sayımı (PLT) gibi laboratuvar testleri ile izlenir. PLT'ler genellikle tedaviye yanıtı ve remisyona ulaşmayı belirlemek için en çok güvenilen testlerdir. Tedaviye yeterli yanıtın yaygın bir tanımı, normal aralıkta 2 ardışık gün PLT'lerin görülmesidir.Bununla birlikte, daha önce bir artıştan sonra PLT'lerin düşmesiyle kanıtlandığı gibi, TTP'nin alevlenmeleri yaygındır. Modern immüomodülatör tedavilerden önce, sonunda stabil remisyona ulaşılmadan önce, yükselen ve düşen PLT'lerin dalgalı bir seyri sık görülmekteydi.

1990'ların sonlarında, metalloproteaz ADAMTS13 keşfedildi ve ADAMTS13'ün yetersiz aktivitesi TTP'de mikrovasküler trombozun ana nedeni olarak belirlendi. TTP'nin en yaygın formunda, ADAMTS13 metalloproteazı, enzimi dolaşımdan inhibe eden veya temizleyen otoantikorlar tarafından hedef alınır. Otoantikorların titreleri ve ADAMTS13 aktivitesinin baskılanma derecesi, tedavi sürelerinin uzunluğu ve kalıcılığı ile ilişkilendirilmiştir.

ADAMTS13'ün yetersiz aktivitesi ve TTP arasındaki bağlantının ilk raporlarından bu yana, birçok hastada ADAMTS13 aktivitesi ile TTP'nin klinik seyri arasında şaşırtıcı bir kopukluk fark edilmiştir. Birçok hastanın, plazmada ADAMTS13 aktivitesinin belirgin bir şekilde normalleşmesi olmaksızın TTP'den remisyona girdiği gözlemlenmiştir. ADAMTS13 aktivitesinin sürekli eksikliğine rağmen PLT iyileşmesinin meydana geldiği bu uyumsuz gözlem, diğer enzimlerin, mikrovasküler tromboz sürecini azaltmak için vWF aktivitesini yeterince düzenleyebileceğini düşündürmektedir. Bu hipotezi araştıran önceki çalışmalar, birkaç nötrofilden türetilmiş proteazın, in vitro olarak ADAMTS13 tarafından bölünen tirozin-metiyonin peptit bağında veya yakınında vWF substratını bölebildiğini göstermiştir. Bu gözlem, klinik TTP'den remisyonun ADAMTS13 aktivitesinin eşzamanlı normalleşmesi olmadan nasıl elde edilebileceğine dair potansiyel bir mekanizma önermiştir. Nötrofil proteazının ADAMTS13'ü bölmesine ilişkin ilk gözlemden bu yana, ek çalışmalar, bazı hastalık durumlarında vWF'nin düzenlenmesinde yardımcı enzimlerin katkısını doğrulamıştır.

TTP'de vWF aktivitesinin düzenlenmesinde yardımcı enzimler olarak nötrofil proteazlarının potansiyelini göz önünde bulundurarak, TTP'li hastaların tıbbi kayıtlarının rastgele inellenmesi, remisyon ve alevlenme yaşayan TTP'li hastalarda PLT'lerin yükselişine ve düşüşüne eşlik eden toplam lökosit sayılarında (TLC'lerde) dikkat çekici bir şekilde dalgalı bir seyir ortaya koymuştur. Bu gözlem, TLC'lerin TTP seyri sırasında PLT'lere karşılık geldiği hipotezini sistematik bir şekilde araştırmaya itmiştir. Burada, TLC'lerin ve TTP sırasında ölçülen PLT'lerin anlamlı derecede uyumlu olduğuna dair istatistiksel kanıtlar sunulmuş ve lökosit proteazlarının vWF aktivitesini aşağı regüle etme ve mikrovasküler tromboz ve trombositopeni sürecini azaltma olasılığını desteklenmiş.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) tedavisi sırasında, günlük trombosit sayıları ve lökosit sayılarının belirgin bir şekilde değiştiği ve görünüşte birbirine karşılık geldiği klinik olarak gözlemlenmiştir. TTP'nin sıklıkla azalıp çoğalan seyrinde, trombosit sayılarındaki büyük dalgalanmalar iyi bilinmektedir. Bununla birlikte, toplam lökosit sayılarındaki büyük dalgalanmalar  bildirilmemiş veya açıklanmamıştır. Trombosit sayıları yükselirken  her bir günlük trombosit sayısındaki yüzde artışın, lökosit sayısındaki karşılık gelen bir artışla önemli ölçüde örtüştüğü gösterilmiştir. Lökosit değişiklikleri ile düşen trombosit sayıları  arasında anlamlı bir yazışmanın olmaması, düşen trombosit olaylarının çok daha az sayıda olmasıyla ilgili olabilir. Yükselen trombositlere yükselen lökosit sayılarının eşlik etmesi gözlemi, bu çalışmada analiz edilen 27 TTP atağında ortalama lökosit sayısının başlangıçta 7,7 × 103/μL ve remisyonda 10,2 × 103/μL (P = 0,014; Student t testi) olması gözlemiyle uyumludur.

Bu çalışmanın önemi, lökosit sayıları ve trombositler arasında zamansal bir matematiksel ilişki olduğunu kanıtlayan istatistiksel bir model bulunmuş olması ve modelin, önceki 2 gün içinde trombositler yükselirken, daha yüksek mevcut lökosit sayılarının, trombositlerdeki daha büyük pozitif değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermesidir. Bu nedenle, endişeli klinisyen TTP'li hastalarında bugün daha yüksek bir trombosit umuyorsa, daha yüksek bir lökosit de ummalıdır.

Bu ilişkilerin nedenleri çok olabilir. Daha yüksek bir lökosit sayısına daha büyük bir trombosit artışının eşlik etmesi, bazı durumlarda, kortikosteroidlerin nötrofil sayılarında artışa neden olurken ADAMTS13 aktivitesinin otoimmün eksikliğini azaltmasıyla tesadüfi olabilir. Bu olasılığı araştırmak için verilerimiz olmasa da, tek ataklar sırasında sıklıkla gözlemlenen yükselen ve düşen lökosit sayılarının çoklu atakları, kortikosteroid kaynaklı lökositozdan daha dinamik bir etki olduğunu düşündürmektedir.

Bir TTP atağı sırasında, düşen bir trombosit, trombosit-vWF mikrotrombozunda bir artışı yansıtabilir. Gelişen mikrotrombüslerin trombositlerin yanı sıra lökositleri de tüketmesi mümkündür. Ve bunun tersi de doğru olabilir. Bu nedenle, yükselen trombositlerin yükselen lökosit sayıları ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulgusu, mikrovasküler tromboz çözüldükçe lökosit ve trombosit tüketiminin azalmasını temsil edebilir. Bu fenomen, TTP mikrotrombüs oluşumunda lökositlerin bazı aktivitelerini yansıtıyorsa, şu soru ortaya çıkıyor: Ne gibi bir işlev görebilirler? Lökositlerin pıhtı oluşumunda hem protrombotik hem de antitrombotik etkileri olduğu bilinmektedir.

TTP'deki mikrotrombüsler, oluşumları ve bileşimleri bakımından sıra dışıdır. Bunlar, patolojik trombosit-vWF bağlanmasına izin veren vWF'nin yetersiz enzimatik aşağı regülasyonundan kaynaklanır. ADAMTS13'e ek olarak, çalışmalar birkaç nötrofil kaynaklı proteazın vWF'yi ADAMTS13 bölünme bölgesinde veya yakınında böldüğünü göstermiştir.

Bu nedenle, fenomen için alternatif bir açıklama, vWF'nin bölünmesi ve aşağı regülasyonu için az ya da çok proteaz sağlayan nötrofillerin artan ya da azalan konsantrasyonları olabilir. vWF fonksiyonunun aşağı regüle edilmesinin, trombosit-vWF agregasyonunu aşağı regüle etmesi ve bunun sonucunda trombositlerin yükselmesi beklenir. Bu patojenik modelde, vWF'nin daha fazla enzimatik regülasyonuna sahip (ADAMTS13'ten bağımsız olarak) daha fazla sayıda lökosit, çözünen trombositopeniye yol açar. Özellikle, yükselen lökosit sayılarına neden olan hastalardaki komorbid olaylara düşen trombositler ve TTP hastalığının kötüleşmesinin eşlik etmesi, verilerimizle tutarlı değildir.

TTP'de trombosit-lökosit etkileşimlerinin mekanizmasına ilişkin potansiyel olarak kritik ipuçları yakın zamanda Yada ve ark. tarafından tanımlanmıştır. Bu araştırmacılar, TTP'nin akut atakları sırasında nötrofil ekstraselüler tuzak oluşumunun belirgin şekilde yukarı regüle edildiğini gözlemlemişlerdir. Deneysel modellerde, hem nötrofiller hem de trombositler, rekombinant ADAMTS13 veya trombosit-vWF etkileşimini bloke eden bir ilaç olan kaplasizumab ilavesiyle önlenen veya çözülen trombüslerde dolanır. Bu zarif çalışma, hem trombositlerin hem de nötrofillerin (lökositlerin ana alt popülasyonu) TTP mikrotrombüslerinde hapsolduğunu ve trombüs oluşumunun vWF'nin enzimatik bölünmesiyle azaldığını göstermektedir. Bu mekanizma, TTP'de trombosit ve lökosit sayılarının eş zamanlı olarak yükseldiği gözlemimizle tutarlıdır. Trombosit sayılarının nötrofiller ve diğer lökosit alt popülasyonları ile ilişkisini analiz eden gelecekteki çalışmalar, TTP'de mikrovasküler trombozun karmaşık mekanizmasını daha da açıklığa kavuşturabilir.

Verilerimiz, yükselen lökosit sayısının TTP'de hastalığın çözümünü gösterdiğini desteklediği ölçüde, STX-HUS'ta (Shiga toksini ile ilişkili hemolitik üremik sendrom) bunun tam tersinin geçerli olduğu; daha yüksek nötrofil sayılarının kötü bir prognostik işaret olduğu belirtilebilir. Bu karşıtlık, TTP ve STX-HUS'ta mikrovasküler trombozun farklı patolojik mekanizmalarını vurgulamaktadır.

Çalışmamızın sınırlamaları arasında, ilaçlar, eş zamanlı hastalıklar veya lökosit sayılarındaki değişikliklere katkıda bulunmuş olabilecek diğer fizyolojik veya klinik olaylara ilişkin verilerin olmaması yer almaktadır. Bununla birlikte, fenomen 2 hastanede ve birden fazla hastada tutarlı olduğundan, trombosit artışının büyük ölçüde lökosit sayısındaki artışın nedenlerinden bağımsız olduğu varsayılmaktadır. Çalışmamızın zaman aralığı, ADAMTS13 testinin kolayca bulunmadığı veya hiç standardize edilmediği bir dönemi ve kaplasizumab gibi terapötik gelişmelerden önceki bir dönemi kapsamaktadır. Bu nedenle, modellememize ADAMTS13 aktivitesini bir parametre olarak dahil etmedik.

Sonuç olarak, verilerimiz TTP'den iyileşen hastalarda yükselen lökosit sayıları ile yükselen trombositler arasında istatistiksel bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır.  TTP'li hastalarda lökosit sayısının kasıtlı olarak yükseltilmesinin TTP'de etkili bir tedavi yöntemi olup olamayacağı düşünülmesi gereken bir konudur.