APL tedavisinin zamanla değişimi

Başlangıçta APL tedavisi, standart AML tedavisine benzer yoğun kemoterapi rejimleri içeriyordu. Bu rejimler antrasiklin ve sitarabin gibi ilaçları içeriyordu. İlk remisyon oranları %70-80 aralığındaydı, ki bu AML spektrumu içinde olumlu kabul ediliyordu. Ancak, yanıt veren hastaların yarısından fazlası sonunda hastalığın tekrarlamasını yaşadı ve 2 yıllık genel sağkalım (OS) %30-40 gibi düşüktü.

1988'de Çin'den çığır açan bir veri, tamamen trans retinoik asit (ATRA) tedavisinin, promiyelosit blastlarının farklılaşmasını indükleyebildiğini ve tedavi edilen hastaların %100'ünde kemik iliği hipoplazisi olmadan morfolojik remisyon sağlayabildiğini gösterdi. Bu hastaların bazıları kemoterapiye dirençliydi. 1990'ların başlarındaki takip çalışmaları, lösemik klonun farklılaşmasını indüklemede ATRA'nın etkinliğini doğruladı; ancak koagülopati ve şimdi farklılaşma sendromu (DS) olarak bilinen durum nedeniyle erken ölüm insidansı yüksekti ve relaps oranları yüksekti.

Relaps insidansını azaltma çabasıyla, ATRA sıralı bir şekilde antrasiklin içeren kemoterapi ile birleştirildi ve relaps oranlarının azaltılmasında kemoterapi tek başına verilmesine göre üstünlük gösterdi. "AIDA" rejimi, ATRA ve idarubisini eş zamanlı bir şekilde birleştirdi, antrasiklin tedavisini indüksiyonun ilk haftasına taşıdı ve sitarabini çıkardı ve DS oranlarında azalma gösterdi, böylece standart tedavi haline geldi. ATRA ve kemoterapinin sıralı ve eş zamanlı dozları 1999'da yayınlanan bir çalışmada kafa kafaya karşılaştırıldı ve eş zamanlı grupta iki yılda %6'lık bir relaps oranına karşı sıralı grupta %16'lık bir relaps oranı gösterildi ve bu da kemoterapinin erken entegrasyonunu daha da destekledi.

2013 yılında, Lo-Coco ve diğerleri, yüksek riskli olmayan APL hastalarında ATRA ile ATO'nun birleştirilmesinin, ATRA artı idarubisin kolunda daha az toksisite ile %86'ya kıyasla %97 gibi şaşırtıcı bir 2 yıllık DFS'ye yol açtığını gösterdi ve APL tedavisinin paradigmasını bir kez daha değiştirdi. Konsolidasyon, ATRA ve ATO ile daha fazla tedaviden oluşuyordu ve idame tedavisi uygulanmıyordu. 72 ayda yapılan uzun süreli takip, ATRA/ATO grubunda %96,6'ya karşı ATRA/kemoterapi grubunda %77,4'te kalıcı olaydan bağımsız sağkalım (EFS) gösterdi.  

***********************************************************************************

Risk stratifikasyonu,
APL hastalarının relaps riski açısından sınıflandırılmasını ifade eder. Bu sınıflandırma, hastalara en uygun tedavi stratejisini belirlemek için kritik öneme sahiptir. Aşağıda risk stratifikasyonunun nasıl yapıldığı ve her risk grubunun özellikleri ayrıntılı olarak açıklanmıştır:

ATRA döneminde, APL relapsız sağkalım (RFS) açısından üç risk kategorisine ayrılmıştır:

• Yüksek risk: Beyaz kan hücresi (WBC) sayısı >10.000/ml olan hastalar.
• Orta risk: WBC sayısı ≤10.000/ml ve trombosit sayısı ≤40.000/ml olan hastalar.
• Düşük risk: WBC sayısı ≤10.000/ml ve trombosit sayısı >40.000/ml olan hastalar.

Günümüzde çoğu klinisyen APL'yi iki kategoriye ayırmaktadır:

• Yüksek risk: WBC sayısı >10.000/ml.
• Düşük/Orta risk: WBC sayısı ≤10.000/ml.

Yüksek riskli APL hastalarında erken ölüm ve yaşamı tehdit eden komplikasyon riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Lökositoz (yüksek WBC sayısı) nedeniyle promiyelosit blastlarının nötrofillere farklılaşması, sistemik inflamatuar ve vazoaktif bir yanıta neden olabilir. Malign hücrelerin sitolizi, pıhtılaşma faktörlerinin salınımına neden olarak koagülopatiyi şiddetlendirebilir.

Yüksek riskli hastalar için indüksiyonda kemoterapinin kullanılması, hızlı sitoredüksiyon sağlayarak erken ölümü azaltabilir ve sonuçları iyileştirebilir.

Yüksek riskli APL hastaları, özellikle intrakraniyal kanama geçirenler, santral sinir sistemi (SSS) lösemik relapsı riski altındadır. SSS, sistemik tedaviden korunaklı bir alan görevi görebilir. ATRA ve ATO SSS'ye nüfuz etse de, terapötik seviyelere ulaşıp ulaşmadığı konusunda çalışmalar farklılık göstermektedir. Bu nedenle, önleyici sitotoksik ajan kullanımı SSS infiltrasyonu riskini azaltmak için düşünülmektedir.

Kemoterapisiz indüksiyon, yüksek riskli olmayan APL'de başarılı olmuştur ve APL0406 çalışmasında 50 aylık DFS'de %97'nin üzerinde bir sonuç elde edilmiştir. Bununla birlikte, kardiyak ve hematolojik toksisiteyi azaltmak ve destekleyici bakım gereksinimlerini azaltmak amacıyla yüksek riskli hastalıkta antrasiklin içermeyen indüksiyon araştırılmıştır.

2010 yılında MDACC'den yapılan bir çalışma, sitotoksik ajan kalişeamisine konjuge edilmiş bir anti-CD33 antikoru olan gemtuzumab ozogamisinin (GO) ATRA ve ATO'ya eklenmesinin %98'lik bir tam yanıt (CR) oranı ve %86'lık 5 yıllık bir EFS oranı sağladığını göstermiştir. 2015 yılında, Birleşik Krallık'ta yürütülen AML17 çalışmasının bir kolu, ATRA artı ATO'nun (Lo-Coco ve APML4 protokollerinden daha az gün boyunca daha yüksek dozlarda) GO ile birleştirildiğinde, ATRA/ATO/idarubisin ile karşılaştırıldığında benzer CR ve genel yanıt oranları (ORR) ürettiğini göstermiştir. Bu çalışmada, Birleşik Krallık çalışmasında kemoterapi içeren kolda bir vakaya karşılık, tedaviyle ilişkili AML vakası görülmemiştir. 2020'de yapılan bir faz 2 çalışması, yüksek riskli APL tedavisinde ATRA ile ATO ve GO'nun etkinliğini doğrulamıştır; ancak remisyon sonrası tedavi yoğun olmuştur ve daha fazla GO turunun yanı sıra daunorubisin içermiştir ve hastaların üçte birinden fazlası planlandığı gibi tüm fazları tamamlayamamıştır.

Yüksek riskli APL hastaları için çoğu merkezde ATRA ile ATO ve bir antrasiklin tercih edilen indüksiyon rejimi olsa da, GO özellikle kardiyak ve diğer komorbiditeler nedeniyle antrasiklin tedavisi için uygun olmayan hastalar için antrasikline bir alternatif olmaya devam etmektedir. Bu, mevcut NCCN yönergelerine yansıtılmıştır.

Klinik soru, yüksek riskli hastaların kemoterapi olmaksızın ATRA ve ATO ile indüklenip indüklenemeyeceği olmaya devam etmektedir. 2015 AML17 çalışmasında, tüm risk gruplarındaki hastalar ATRA ile idarubisin veya ATRA ile ATO ile indüksiyona randomize edilmiştir; ancak protokol, yüksek riskli hastalara bir doz GO verilmesine izin vermiştir. Sonuç olarak, GO'nun mevcut olduğu tüm yüksek riskli vakalarda GO verilmiş ve bu çalışmada yüksek riskli hastalarda yalnızca ATRA ile ATO analizi imkansız hale gelmiştir. Çin'de yapılan bir faz III çalışmasında, tüm risk gruplarında kemoterapi ile ve kemoterapi olmaksızın ATRA ve ATO kullanımı değerlendirilmiştir; yüksek riskli hastalıkta, ATO'nun SSS penetrasyonunu iyileştirme amacıyla mannitol eklenmiştir. Sonuçlar şu anda hakem değerlendirmesindedir ve henüz yayınlanmamıştır, ancak ön baskı sonuçları, yüksek riskli APL'de iki yıllık DFS'de kemoterapi ve kemoterapi olmayan kollar arasında hiçbir SSS hastalığı olmaksızın anlamlı bir fark olmadığını bildirmektedir. Ek olarak, hidroksiürenin agresif kullanımı da yüksek riskli hastalarda bile kemoterapisiz bir yaklaşıma izin vermek için yeterli olabilir. Hidroksiüre, ATRA kaynaklı lökositozu olan düşük riskli hastalarda, en iyi destekleyici bakım ve trombosit transfüzyon desteği ile birlikte uygun şekilde yüksek dozlarda kullanılmalıdır. Son olarak, tanı anında WBC sayısı >10.000/ml olan veya daha önce SSS kanaması geçirmiş hastalar için, kan sayımları düzeldiğinde ilk kürün sonunda verilen profilaktik intratekal kemoterapi uygulamasını öneriyoruz. İzole SSS relapsı, sık olmasa da, ortaya çıkabilir ve bu risk faktörleri ile ilişkilendirilmiştir.

Sonuç olarak, risk stratifikasyonu APL tedavisinde hayati bir rol oynar. Hastanın risk kategorisine göre tedavi stratejisi belirlenir ve bu da hastalığın kontrol altına alınması ve uzun vadeli sağkalım şansının artırılması için önemlidir.

*******************************************************************************************

Ek sitogenetik ve moleküler sapmalar APL'de önemlidir, çünkü bu sapmalar hastalığın ATRA ve ATO tedavisine verdiği yanıtı etkileyebilir. Bu sapmaların varlığı, bazı hastalarda tedavinin değiştirilmesini gerektirebilir.

Kaynaklarda belirtildiği gibi, PML-RARa'ya ek olarak, alternatif füzyon ortakları ile 16 ek bilinen RARA yeniden düzenlemesi vardır. Bu yeniden düzenlemeler topluca varyant APL olarak bilinir.

• PLZF-RARA: APL vakalarının yaklaşık %1'ini oluşturan ve ATRA ve ATO tedavisine daha dirençli olan bir varyanttır.
• NPM1-RARA: İkinci en yaygın varyanttır ve PLZF-RARA'nın aksine ATRA'ya duyarlı görünmektedir.
• Diğer varyantlar: NUMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA ve FIP1L1-RARA gibi diğer varyant RARA düzenlemeleri de tanımlanmıştır ve klinik önemleri araştırılmaya devam etmektedir.

RARB ve RARG yeniden düzenlemeleri, standart ATRA bazlı tedaviye direnç gösteren varyant APL'ye neden olabilir.

FLT3 ve NRAS gibi çoklu genlerdeki somatik değişiklikler, APL hastalarında yeni nesil dizileme ile sıklıkla tespit edilir.

• FLT3-ITD: ATRA'ya dirençle ilişkilendirilmiştir, ancak ATO ile eş zamanlı tedavi direnci etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir.

Klinik olarak, bu ek sitogenetik ve moleküler sapmaların varlığı, hastalığın prognozu ve tedaviye yanıtı hakkında önemli bilgiler sağlar.

• Örneğin, PLZF-RARA yeniden düzenlemesi olan hastalar, standart ATRA ve ATO tedavisine dirençli oldukları için farklı tedavi stratejilerine ihtiyaç duyabilirler.
• FLT3 mutasyonu olan hastalar, ATRA'ya direnç geliştirme riski altında oldukları için ATO tedavisi almaları gerekebilir.

Sonuç olarak, APL hastalarında ek sitogenetik ve moleküler sapmaların belirlenmesi, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek ve hastalığın prognozunu daha doğru bir şekilde tahmin etmek için kritik öneme sahiptir. Bu sapmalar, tedavide değişiklik yapılmasını gerektirebilir ve bu nedenle APL tanısı konulan tüm hastalarda genetik analiz yapılması önerilir.
***********************
************************

Farklılaşma sendromu (DS), aynı zamanda retinoik asit sendromu (RAS) olarak da bilinir, APL tedavisi sırasında ortaya çıkabilen ciddi ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir komplikasyondur.

Sıklığı:

• DS, özellikle yüksek riskli APL hastalarında nispeten yaygındır.
• İndüksiyon tedavisi alan APL hastalarının yaklaşık %25'inde DS gelişebilir.

Tanı:

• DS tanısı, klinik bulgulara dayanmaktadır.
• DS'nin erken tanısı, semptomları spesifik olmadığı ve diğer eş zamanlı tıbbi durumlarla karıştırılabileceği için zorlayıcı olabilir.
• DS'nin belirtileri ve semptomları şunları içerir:
  • Ateş
  • Hipotansiyon
  • Böbrek yetmezliği
  • Sıvı tutulumu (plevral ve perikardiyal efüzyonlar, periferik ödem ve kilo alımı)
  • Solunum sıkıntısı (pulmoner infiltratlar)

Yönetim:

• DS tanısı konulduktan sonra derhal tedaviye başlanmalıdır.
• Tedavi genellikle yüksek doz deksametazon (bir kortikosteroid) ile yapılır.
• Semptomlar düzelene kadar ATRA ve ATO tedavisine ara verilebilir.
• DS'nin ciddi komplikasyonları şunları içerir:
  • Solunum yetmezliği
  • Böbrek yetmezliği
  • Kalp yetmezliği
  • Ölüm

Önleme:

• DS'yi önlemek için profilaktik kortikosteroidler kullanılabilir.
• Ancak, kesin dozaj ve zamanlama konusunda bir fikir birliği yoktur.
• Bazı çalışmalar, indüksiyonun 1-15. günleri arasında deksametazon kullanımının DS riskini azaltabileceğini düşündürmektedir.
• DS gelişen hastalar yakından izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici bakım sağlanmalıdır.

Özetle, DS, APL tedavisi sırasında ortaya çıkabilen ciddi bir komplikasyondur. Erken tanı ve tedavi, DS'ye bağlı morbidite ve mortalite riskini azaltmak için kritik öneme sahiptir.

APL indüksiyonu sırasında, özellikle yüksek riskli APL hastalarında mortaliteyi azaltmak için DS'nin zamanında teşhis edilmesi çok önemlidir. Bununla birlikte, DS'nin erken tanısı zorlayıcı olabilir çünkü belirti ve semptomlar spesifik değildir ve diğer eş zamanlı tıbbi durumlardan kaynaklanabilir. Kalp yetmezliği, zatürre, enfeksiyon, pulmoner emboli, diffüz alveolar hemoraji ve diğer böbrek yetmezliği nedenleri gibi karıştırıcı durumları elemek çok önemlidir. Bununla birlikte, DS'den şüphelenmek ve laboratuvar sonuçlarını, hayati belirtileri ve günlük kiloyu izlemek konusunda dikkatli olmak çok önemlidir.

Birkaç grup, indüksiyonun sonuna kadar günde 1 kez prednizon 0.5 mg/kg, 1-10. günlerde günde 1 kez prednizon 1 mg/kg veya 1-15. günlerde her 12 saatte bir deksametazon 2.5 mg/m2 gibi profilaktik kortikosteroid kullanımını savunmuştur. Ancak, kesin dozaj ve zamanlama konusunda bir fikir birliği yoktur.

• DS'nin ilk belirtisi veya şüphesinde, en az üç gün veya belirti ve semptomlar düzelene kadar her 12 saatte bir 10 mg deksametazon uygulanmalıdır.
• DS düzelmezse, deksametazon her 6 saatte bir 10 mg'a çıkarılabilir.
• Bununla birlikte, hasta kötüleşmeye devam ederse, ciddi organ disfonksiyonu gösterirse veya yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatırılması gerekirse, organ disfonksiyonu düzelene kadar ATRA ve ATO geçici olarak kesilmelidir.
• Ayrıca, pıhtılaşma bozukluğunun yakından izlenmesi ve düzeltilmesiyle birlikte hidroksiüre ve/veya idarubisin ile agresif sitoredüksiyon kullanılmalıdır.

APL'ye özgü kanama eğilimi, küçük morluklardan yaşamı tehdit eden DIC ve kanamaya kadar çeşitli şekillerde kendini gösterebilir ve genellikle hastalığın ilk belirtilerinden sorumludur ve erken ölümün ana nedenidir. ATRA'nın derhal başlatılması bu koagülopatiyi tersine çevirebilse de, başvurunun ilk 30 günü içinde kanamadan kaynaklanan erken ölüm, tedavi başarısızlığının önemli bir nedeni olmaya devam etmektedir. Kooperatif gruplar, tedavinin ilk ayında %5-10 erken ölüm oranı (EDR) bildirmiştir; ancak, bu sayı, bu hastaların çoğu resmi tanıdan veya bir tedavi merkezine nakledilmeden önce ölebildiğinden, erken ölüm oranının eksik bir tahmini olabilir. Son zamanlarda yapılan retrospektif çalışmalarda daha yüksek EDR'ler bildirilmiştir: Yeni tanı konmuş APL ile Stanford Hastanesine başvuran 70 hastada EDR %26 idi. İsveç Yetişkin Akut Lösemi Kaydı, 105 APL hastasında %29'luk bir EDR bildirmiştir. Nüfus tabanlı Gözetim, Epidemiyoloji ve Sonuçlar (SEER) veritabanını kullanan bir çalışmada, 1400 hasta arasında EDR %17,3 olarak bildirilmiştir; ek olarak, ATRA'nın rutin kullanımına rağmen EDR'nin önemli ölçüde değişmediği görülmektedir. Bu durum, gecikmiş tanı, ATRA uygulamasında gecikme veya yetersiz destekleyici bakımdan kaynaklanıyor olabilir.

Ölümcül kanama vakalarının neredeyse tamamı APL tedavisinin ilk ayında meydana gelir ve vakaların yarısından fazlası tedavinin ilk haftasında meydana gelir. ATRA'nın hızlı bir şekilde başlatılması, APL şüphesi üzerine başlamalı ve kemik iliği aspirasyonu veya uzman konsültasyonu için geciktirilmemelidir. DIC, trombositopeni, pıhtılaşma faktörlerinin tükenmesi ve normal fibrin polimerizasyonunun ve trombosit agregasyonunun bozulması nedeniyle yaşamı tehdit eden kanamaya neden olabilir. ATRA, prokoagülan, fibrinolitik ve proteolitik süreçlerin ekspresyonuna müdahale ederek ve enflamatuar sitokinlerin salgılanmasını azaltarak bu süreci hafifletebilir. ATRA ile derhal tedavi edilen hastalarda kanama semptomlarında hızlı bir şekilde düzelme gözlemlenmiştir ve laboratuvar çalışmaları, tedavinin ilk birkaç haftasında pıhtılaşma ve fibrinolitik değişkenlerin azaldığını veya normale döndüğünü doğrulamıştır. ATRA uygulamasına ek olarak, koagülopati, fibrinogen konsantrasyonunu 100-150 mg/dL'nin üzerinde tutmak için kriyopresipitat veya plazma transfüzyonu ve trombosit sayısını 30.000-50.000/ml'nin üzerine çıkarmak için trombosit transfüzyonları yoluyla desteklenmelidir. Protrombin (PT) veya aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) uzamışsa, taze donmuş plazma (FFP) uygulanabilir.

APL hastalarında EDR konusunda acil servis hekimlerinin ve dahiliye uzmanlarının farkındalığı ve APL şüphesi üzerine ATRA'nın hızlı bir şekilde uygulanması, erken ölüm oranını azaltmak için kritik öneme sahiptir. Michigan ve Louisiana'daki 23 APL tedavi merkezinden sadece altısında ATRA bulunabildiği SEER kayıt çalışmasında belirlenmiştir. Bu durum, APL hastaları arasında EDR konusunda genel farkındalığı artırmanın ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hastanelerde ATRA'ya erişimi iyileştirmenin önemini vurgulamaktadır. Ek olarak, uzman bakımına hızlı erişimin olmadığı toplum hastanelerinde EDR'nin yüksek olduğu belirtilmiştir. Ayrıca, APL yanlış teşhis edildiğinde ATRA verilmesinde minimum veya hiç zarar yoktur, ancak tanı doğrulanırsa büyük bir potansiyel fayda vardır. Özetle, mevcut kılavuz önerileri, APL'nin ilk şüpheden itibaren tıbbi bir acil durum olarak ele alınması gerektiğini ve ATRA'nın derhal uygulanmasıyla koagülopatiye karşı koymayı amaçlayan acil terapötik eylemlerin başlatılması gerektiğini ortaya koymaktadır.

Venetoclax, anti-apoptotik protein b-hücreli lenfoma 2'yi (BCL-2) inhibe eden oral bir ilaçtır ve akut myeloid lösemide hipometile edici ajanlar (HMA) ile kombinasyon halinde dikkate değer bir etki göstermiştir. In vitro çalışmalar, APL hücre hatlarının bu ilaca duyarlı olduğunu göstermiştir. Venetoclax ve HMA desitabin kombinasyonunun tekrarlayan ATRA dirençli APL'de tam remisyon (CR) sağladığını gösteren vaka raporları yayınlanmıştır. Ayrıca, yüksek doz metotreksat ve orta doz sitarabine dirençli APL'nin merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumunun intratekal tedavi yanında tek başına venetoklax ile temizlenmesi bildirilmiştir.

2020-2021'de yapılan bir klinik çalışma, tekrarlayan veya refrakter ATRA dirençli APL'li dokuz hastada V-CAG rejiminin (venetoklax, sitarabin, aklarubisin ve granülosit koloni uyarıcı faktör) etkinliğini incelemiştir. Dokuz hastadan sekizi CR elde etmiş ve bunlardan üçü tam moleküler yanıt elde etmiştir.

Sonuç olarak, venetoklax, ATRA/ATO'ya dirençli hastalık için HMA veya kemoterapi ile kombinasyon halinde düşünülebilir.

Venetoklax'ın APL'deki rolüyle ilgili çalışmalar hala erken aşamadadır, ancak bu ilacın gelecek vaat eden bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir. Venetoclax'ın APL'deki etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.