Transplant in myeloma: who, when, and why?

Yeni Tanı Konulmuş Multipl Myelom Tedavisinde Otolog Kök Hücre Naklinin Rolü

Otolog kök hücre nakli (OKHN), yaklaşık 30 yıldır yeni tanı konmuş multipl miyelom (NDMM) hastaları için standart tedavi yöntemlerinden biri olmuştur. Yüksek doz melfalan ile desteklenen OKHN, özellikle transplant için uygun hastalarda etkin bir tedavi seçeneği sunmaktadır.

OKHN'nin Faydaları:

• Yanıt Derinliğini Artırma: Kaynaklar, OKHN'nin indüksiyon tedavisine kıyasla daha derin yanıtlar ve daha yüksek minimal rezidüel hastalık (MRD) negatiflik oranları sağladığını göstermektedir. MRD negatifliği, uzun vadeli sonuçlar için önemli bir prediktif faktör olduğundan, OKHN'nin miyelom tedavisindeki önemini artırmaktadır.
• Hastalık Kontrolünü Uzatma: OKHN, hastalığın ilerlemesini geciktirerek hastalık kontrolünü uzatmaya yardımcı olabilir. Birden fazla randomize klinik çalışma, OKHN'nin proteazom inhibitörleri, immünomodülatör ilaçlar ve deksametazon içeren üçlü rejimlerle birlikte kullanıldığında etkinliğini doğrulamıştır.
• Potansiyel Fonksiyonel Kür: OKHN, özellikle dörtlü rejimlerle ve idame tedavisiyle birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda uzun vadeli hastalık kontrolü ve potansiyel fonksiyonel kür sağlayabilir.

OKHN'nin Tartışmalı Yönleri:

• Genel Sağkalımda Belirgin Bir Fark Yok: Bazı çalışmalar, OKHN'nin genel sağkalımda (OS) belirgin bir iyileşme sağlamadığını göstermektedir. Ancak bu çalışmaların uzun vadeli takip verileri henüz mevcut değildir.
• Uzun Vadeli Toksisite Riski: Yüksek doz melfalan kullanımı, uzun vadeli toksisite riskini artırabilir. Bu riskler, ikincil primer maligniteler ve diğer sağlık sorunlarını içerebilir.
• Dörtlü Rejimlerle Etkinlik Karşılaştırması: Anti-CD38 antikorları, bortezomib, bir IMiD ve deksametazon içeren dörtlü rejimler, öncü tedavi seçenekleri olarak önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Henüz, OKHN'nin bu rejimlere kıyasla etkinliğini doğrudan değerlendiren randomize bir çalışma bulunmamaktadır.

OKHN'nin Geleceği:

• Yeni İmmünoterapilerle Entegrasyon: Kimarik antijen reseptör (CAR) T hücre tedavisi ve bispesifik antikorlar gibi yeni immünoterapilerin ortaya çıkışı, NDMM tedavisinde OKHN'nin rolünü yeniden şekillendirebilir. Bu tedavilerin OKHN ile nasıl entegre edileceği ve hangi hastaların en çok fayda sağlayacağı konusundaki araştırmalar devam etmektedir.
• Kişiselleştirilmiş Tedavi Yaklaşımları: NDMM hastalarının tedavisinde kişiselleştirilmiş bir yaklaşım benimsenmesi, OKHN'nin rolünü daha da netleştirebilir. Hastanın yaşı, genel sağlık durumu, hastalığın risk faktörleri, tedaviye yanıt ve MRD durumu gibi bir dizi faktör dikkate alınarak, OKHN'nin her hasta için uygunluğu ve zamanlaması belirlenmelidir.

Sonuç:

OKHN, NDMM tedavisinde önemli bir rol oynamaya devam etmektedir. Bununla birlikte, yeni tedavi seçeneklerinin ortaya çıkması ve hastalığın heterojen doğası, OKHN'nin her hasta için uygunluğunu ve zamanlamasını dikkatlice değerlendirmeyi gerektirmektedir. Klinisyenler, hastalar ve aileleri ile birlikte, en uygun tedavi stratejisini belirlemek için bireysel risk faktörlerini, tedavi hedeflerini ve potansiyel faydaları ve riskleri göz önünde bulundurarak ortak bir karar alma sürecine girmelidir.

Yüksek Doz Melfalan ve Otolog Kök Hücre Naklinin Evrimi

Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre nakli, yaklaşık 30 yıldır transplant yapılabilen yeni tanı konmuş multipl miyelom (MM) hastaları için standart tedavi olmuştur. Bu tedavinin evrimi aşağıdaki aşamalarda özetlenebilir:

1990'lardan Önce: İlk Çalışmalar ve Konsept Kanıtı

• İlk vaka raporları ve doz yanıtının kanıtlanması, yüksek doz melfalanın MM tedavisinde etkili olabileceğini gösterdi.
• Bu dönemde yapılan Faz 2 ve Faz 3 randomize klinik çalışmalar, yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, geleneksel kemoterapiye kıyasla olaydan bağımsız sağkalımı (EFS), progresyonsuz sağkalımı (PFS) ve/veya genel sağkalımı (OS) iyileştirdiğini gösterdi.

1990'lar - 2010: Standart Tedavi Olarak Kabul

• Bu dönemde yapılan birçok çalışma, yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, transplant yapılabilen yeni tanı konmuş MM hastaları için standart tedavi olarak kabul edilmesini sağladı.
• Tablo 1'de listelenen çalışmalar, transplantın VMCP gibi standart rejimlere kıyasla sağkalım avantajı sağladığını göstermiştir.

2010'dan Sonra: Yeni İlaçlar Çağında Transplantın Rolünün Yeniden Değerlendirilmesi

• İmmünomodülatör ilaçlar (IMiD'ler), proteazom inhibitörleri (PI'lar) ve deksametazon kombinasyonları ile elde edilen yüksek yanıt oranları, yüksek doz tedavisinin ve otolog kök hücre naklinin rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açmıştır.
• Bununla birlikte, en az dört randomize klinik çalışma (IFM 2009, DETERMINATION, EMN02/HO95, FORTE), yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, transplant yapılabilen yeni tanı konmuş MM hastaları için temel taş olmaya devam ettiğini doğrulamıştır.
• Bu çalışmalar, transplant kolunun, transplant uygulanmayan kola kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS gösterdiğini bildirmiştir.
• Ancak, daha uzun takiplerde OS'de anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Günümüz: Dörtlü Kombinasyonlar ve İmmünoterapilerin Entegrasyonu

• Günümüzde, anti-CD38 antikoru, bortezomib, bir IMiD ve deksametazon içeren dörtlü kombinasyonlar, öncü tedaviyi kökten değiştirmiş ve prognozu önemli ölçüde iyileştirmiştir.
• Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre nakli, bu oldukça etkili kombinasyonların kullanıldığı durumlarda bile, idame tedavisinden önce yanıt oranlarını ve MRD negatiflik oranlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.
• Ancak, anti-CD38 antikoru içeren bir dörtlü rejimi, otolog kök hücre nakli ile doğrudan karşılaştıran hiçbir çalışma yapılmamıştır.
• Gelecekte, CAR-T hücre terapisi gibi yeni immünoterapiler, transplantın yerini alabilir veya transplanta ek olarak kullanılabilir.

Önemli Noktalar:

• Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre nakli, transplant yapılabilen yeni tanı konmuş MM hastaları için hala standart tedavi olarak kabul edilmektedir.
• Yeni ilaçlar ve immünoterapilerin ortaya çıkması, transplantın rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açmıştır.
• Dörtlü kombinasyonların ve otolog kök hücre naklinin entegrasyonu, hasta sonuçlarını iyileştirmiştir.
• Gelecekteki çalışmalar, yeni immünoterapileri doğrudan transplantla karşılaştırmaya odaklanmalıdır.

Sonuç:

Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre nakli, MM tedavisinde önemli bir ilerleme kaydetmiştir. Yeni tedavilerin ve immünoterapilerin ortaya çıkmasıyla, transplantın rolü gelişmeye devam etmektedir. Gelecekteki araştırmalar, yeni tanı konmuş MM hastaları için en iyi tedavi stratejilerini belirlemek ve kişiselleştirilmiş tedaviye rehberlik etmek için bu yaklaşımların entegrasyonunu araştırmalıdır.

Yeni İlaçlar Çağı Öncesi ve Sonrasında Kemik İliği Naklinin Etkinliğini Karşılaştıran Çalışmalar

Kaynaklarda, yeni ilaçlar çağı öncesinde ve sonrasında kemik iliği naklinin etkinliğini doğrudan karşılaştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak, kaynaklar, her iki dönemde de kemik iliği naklinin rolünü anlamak için önemli bilgiler sağlamaktadır.

Yeni İlaçlar Çağı Öncesi:

• 1990'lardan önce: İlk vaka raporları ve doz yanıtının kanıtlanması, yüksek doz melfalanın MM tedavisinde etkili olabileceğini göstermiştir.
• 1990'lar - 2010: Bu dönemde yapılan birçok çalışma (Tablo 1'de listelenenler dahil), yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, konvansiyonel kemoterapiye kıyasla olaydan bağımsız sağkalımı (EFS), progresyonsuz sağkalımı (PFS) ve/veya genel sağkalımı (OS) iyileştirdiğini gösterdi.
• Bu çalışmaların çoğunda, kemik iliği nakli, VMCP/VBAP veya ABCM gibi standart rejimlerle karşılaştırıldı ve nakil yapılan hastalarda daha iyi sonuçlar elde edildi.

Yeni İlaçlar Çağı:

• 2010'dan sonra: IMiD'ler, PI'lar ve deksametazon kombinasyonları ile elde edilen yüksek yanıt oranları, yüksek doz tedavisinin ve otolog kök hücre naklinin rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açtı.
• Ancak, en az dört randomize klinik çalışma (IFM 2009, DETERMINATION, EMN02/HO95, FORTE), yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, transplant yapılabilen yeni tanı konmuş MM hastaları için temel taş olmaya devam ettiğini doğruladı.
• Bu çalışmalar, nakil kolunun, nakil uygulanmayan kola kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS gösterdiğini bildirmiştir.
• İlginç bir şekilde, IFM 2009 ve DETERMINATION çalışmalarında, kurtarma tedavilerinin etkinliği nedeniyle her iki gruptaki hastaların %60'ından fazlası 8 yıllık takipte hala hayattaydı ve OS'de anlamlı bir fark yoktu.
• Bu, yeni ilaçların, nakil yapılmayan hastalar için bile prognozu önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermektedir.

Dörtlü Kombinasyonlar:

• Günümüzde, anti-CD38 antikoru, bortezomib, bir IMiD ve deksametazon içeren dörtlü kombinasyonlar, öncü tedaviyi kökten değiştirmiş ve prognozu önemli ölçüde iyileştirmiştir.
• Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre nakli, bu oldukça etkili kombinasyonların kullanıldığı durumlarda bile, idame tedavisinden önce yanıt oranlarını ve MRD negatiflik oranlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.
• Ancak, anti-CD38 antikoru içeren bir dörtlü rejimi, otolog kök hücre nakli ile doğrudan karşılaştıran hiçbir çalışma yapılmamıştır.
• Sadece IFM 2020-02 MIDAS çalışmasının bir alt grubunda, iyi prognozlu hastalarda (yani, 6 döngü isatuximab, carfilzomib, lenalidomid ve deksametazon indüksiyonundan sonra 10-5'ten düşük bir MRD negatiflik oranına ulaşan hastalarda) bu soru sorulmaktadır.

Sonuç:

Yeni ilaçlar çağı öncesinde yapılan çalışmalar, kemik iliği naklinin standart rejimlere kıyasla üstün olduğunu açıkça göstermiştir. Yeni ilaçlar çağıyla birlikte, bu ilaçların etkinliği nedeniyle naklin rolü sorgulanmaya başlanmıştır. Bununla birlikte, mevcut çalışmalar, naklin hala önemli faydalar sağladığını ve dörtlü kombinasyonlarla bile kullanıldığında daha derin yanıtlar ve daha uzun süreli hastalık kontrolü sağlayabildiğini göstermektedir.

Anti-CD38 antikoru içeren dörtlü rejimleri doğrudan nakille karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu tür çalışmalar, yeni ilaçlar çağında kemik iliği naklinin en uygun rolünü anlamamıza yardımcı olacaktır.

Kemik İliği Naklinin Etkinliğini Etkileyen Hastalık ve Hasta Özellikleri

Kaynaklara göre, kemik iliği naklinin etkinliğini etkileyen birçok hastalık ve hasta özelliği vardır. Bu özellikler, hastanın nakilden fayda sağlayıp sağlamayacağını ve nakil sonrası komplikasyon riskini belirlemede önemlidir.

Hastalık Özellikleri

• Sitogenetik Anormallikler: Hastanın prognozunu etkileyen en önemli faktörlerden biri, miyelom hücrelerindeki kromozomal anormalliklerdir. Kaynaklar, bazı sitogenetik anormalliklerin, "yüksek riskli" miyelom olarak kabul edildiğini ve bu hastaların nakilden daha az fayda sağlayabileceğini ve daha yüksek nüks riski taşıdığını belirtmektedir. Örnek olarak, t(4;14), t(14;16) ve del(17p) gibi translokasyonlar ve delesyonlar yüksek riskli sitogenetik anormalliklerdir. Yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip hastalarda, tandem nakil (iki ardışık nakil) gibi daha agresif tedavi stratejileri düşünülebilir.
• Ekstramedüller Hastalık: Miyelom kemik iliği dışında, yumuşak dokularda veya organlarda bulunuyorsa, ekstramedüller hastalık olarak adlandırılır. Ekstramedüller hastalık, daha agresif bir hastalığı gösterir ve nakilden sonra daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilir.
• Dolaşan Tümör Hücreleri: Periferik kanda dolaşan miyelom hücrelerinin varlığı, hastalığın daha ileri evresini ve daha kötü prognozu gösterir. Yüksek oranda dolaşan tümör hücresi bulunan hastalar, nakilden daha az fayda sağlayabilir.
• Tümör Yükü: Tümör yükü, vücuttaki miyelom hücrelerinin miktarını ifade eder. Yüksek tümör yükü, daha agresif bir hastalığı ve daha kötü prognozu gösterir. Nakil, yüksek tümör yükü olan hastalarda daha az etkili olabilir.
• Tedaviye Yanıt: Hastanın indüksiyon tedavisine yanıtı, nakil başarısını etkileyebilir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam veya çok iyi kısmi yanıt elde eden hastalar, nakilden sonra daha iyi sonuçlar elde etme eğilimindedir.
• Minimal Rezidüel Hastalık (MRD): MRD, tedavi sonrası vücutta kalan kanser hücresi miktarını ifade eder. Nakilden sonra MRD negatifliği, daha iyi uzun vadeli sonuçlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Dörtlü kombinasyonlar ve naklin birlikte kullanımı, MRD negatifliğine ulaşmada yüksek başarı oranlarına yol açabilir.

Hasta Özellikleri

• Yaş: Yaş, nakil uygunluğunu ve komplikasyon riskini etkileyen önemli bir faktördür. Genel olarak, 65 yaşın altındaki hastalar, nakil için daha uygun adaylar olarak kabul edilir. 65 ila 70 yaş arasındaki hastalarda, nakil uygunluğu, hastanın genel sağlık durumu ve komorbiditelerine bağlı olarak bireysel olarak değerlendirilmelidir.
• Genel Sağlık Durumu ve Komorbiditeler: Hastanın genel sağlık durumu ve komorbiditeleri, nakil uygunluğunu ve komplikasyon riskini etkiler. Kalp, akciğer, karaciğer veya böbrek hastalığı gibi ciddi komorbiditeleri olan hastalar, nakil için uygun olmayabilir veya daha yüksek komplikasyon riski taşıyabilir.
• Performans Durumu: Hastanın performans durumu, günlük aktivitelerini ne kadar iyi yapabildiğini ifade eder. İyi performans durumuna sahip hastalar, nakil ve iyileşme sürecini daha iyi tolere etme eğilimindedir.

Sonuç

Hem hastalık hem de hasta özellikleri, kemik iliği naklinin etkinliğini etkiler. Nakil uygunluğunu ve tedavi stratejilerini belirlemek için her hastanın bireysel özellikleri dikkatlice değerlendirilmelidir. Yeni ilaçlar çağı, MM tedavisinde önemli gelişmelere yol açmış olsa da, kemik iliği nakli, uygun hastalarda hala önemli bir tedavi seçeneği olmaya devam etmektedir.

Yeni Tanı Konmuş Multipl Myelomda Yüksek Doz Melfalan ile Otolog Kök Hücre Naklinin Standart Tedavi Olarak Kabul Edilmesinin Tarihsel Gelişimi

Yüksek doz melfalan destekli otolog kök hücre nakli, uygun yeni tanı konmuş multipl miyelom (MM) hastaları için yaklaşık 30 yıldır standart tedavi olmuştur. Bu tedavinin standart hale gelmesi, yıllar içinde yapılan çok sayıda klinik çalışma ve yeni ilaçların geliştirilmesiyle şekillenmiştir.

Yeni İlaçlar Çağı Öncesi Dönem:

• İlk olarak, yüksek doz melfalanın MM tedavisinde kullanımı, doz yanıtının kanıtlanması ve olumlu sonuçlar veren vaka raporları ile desteklendi.
• 1990'larda, yeni ajanların ortaya çıkmasından önce, yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin standart tedavi olarak kabul edilmesi, konvansiyonel kemoterapi ile karşılaştırıldığında daha iyi sonuçlar veren birçok faz 2 ve faz 3 randomize klinik çalışma sayesinde gerçekleşti.
• Bu dönemde yapılan çalışmalar, naklin olaydan bağımsız sağkalım (EFS), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve/veya genel sağkalım (OS) açısından önemli iyileştirmeler sağladığını gösterdi.
• Tablo 1'de listelenen çalışmalar, 1990'dan 2011'e kadar yapılan önemli randomize klinik çalışmaları ve bu çalışmaların sonuçlarını özetlemektedir. Bu çalışmaların çoğunda, nakil, VMCP (vinkristin, melfalan, siklofosfamid, prednizon), VBAP (vinkristin, karbüstin, doksorubisin, prednizon) veya ABCM (doksorubisin, karbüstin, siklofosfamid, melfalan) gibi standart kemoterapi rejimleri ile karşılaştırılmış ve nakil yapılan hastalarda daha iyi sonuçlar elde edilmiştir.

Yeni İlaçlar Çağı ve Naklin Rolünün Yeniden Değerlendirilmesi:

• 2010'dan itibaren, proteazom inhibitörleri (PI'lar), immünomodülatör ilaçlar (IMiD'ler) ve deksametazon gibi yeni ajanların MM tedavisine girmesiyle, bu ilaç kombinasyonları ile elde edilen yüksek yanıt oranları, yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açtı.
• Bu yeni ilaçlar çağına rağmen, en az dört randomize klinik çalışma (IFM 2009, DETERMINATION, EMN02/HO95, FORTE), yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin, transplant yapılabilen yeni tanı konmuş MM hastaları için temel taş olmaya devam ettiğini doğruladı.
• Bu çalışmaların hepsi, yeni ilaç kombinasyonları ile indüksiyon tedavisinden sonra nakil yapılan hastaların, nakil yapılmayanlara kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS'ye sahip olduğunu gösterdi.
• Özellikle IFM 2009 çalışması, VRD (bortezomib, lenalidomid, deksametazon) indüksiyonundan sonra nakil yapılan hastaların, sadece VRD ile tedavi edilenlere kıyasla 47 aya karşı 35 ay medyan PFS'ye sahip olduğunu gösterdi. 89.8 aylık genişletilmiş bir takipte, ikinci basamak tedaviye kadar geçen süre (PFS2) veya OS'de fark gözlenmedi. Her iki gruptaki hastaların %60'ından fazlasının 8 yıllık takipte hala hayatta olması, kurtarma tedavilerinin etkinliğine bağlandı ve öncesinde sadece VRD ile tedavi edilen hastaların %76.7'sinin nükste ASCT alabildiği görüldü.
• DETERMINATION çalışmasında da benzer şekilde, ASCT grubunda medyan PFS anlamlı olarak daha uzundu (67 aya karşı 46 ay; P < 0.001). 6 yıldan fazla bir medyan takipten sonra, sadece VRD ve VRD artı ASCT arasında OS'de (5 yıllık OS oranı, %79.2'ye karşı %80.7) fark gözlenmedi, buna rağmen başlangıçta VRD kolunda tedavi edilen hastaların sadece %28'i daha sonra ASCT aldı.
• 1500'den fazla hastayı içeren bir diğer büyük çalışma olan EMN02/HO95 çalışması, VMP'yi (bortezomib, melfalan, prednizon) ASCT ile (tek veya çift) karşılaştırdı ve 75 aylık bir medyan takipten sonra, PFS'de (56.7 aya karşı 41.9 ay; P < 0.0001), PFS2'de, bir sonraki tedaviye kadar geçen sürede ve OS'de (7 yıllık OS, %69'a karşı %63; P < 0.0342) iyileşmeler bildirdi.
• Karfilzomibin etkinlik potansiyeli de, naklin artık gerekli olmadığı hipotezine yol açtı. Faz 2 FORTE çalışması, hastaları iki nakil stratejisine (karfilzomib, lenalidomid veya siklofosfamid ve deksametazon [KCD veya KRD] temelli indüksiyon ve konsolidasyon ile) ve 1 yıl boyunca KRD ile sürekli tedaviye randomize etti. KRD-tek başına ve KRD artı ASCT kollarında konsolidasyondan sonra yanıt ve minimal rezidüel hastalık (MRD) negatiflik oranları benzer olmasına rağmen, sürekli MRD-negatiflik oranı ve medyan PFS nakil kolunda üstündü (medyan PFS'ye ulaşılamadı, 55.3 aya karşı; P = 0.0084).

Dörtlü Kombinasyonlar ve Naklin Güncel Konumu:

• Günümüzde, anti-CD38 antikoru, bortezomib, bir IMiD ve deksametazon içeren dörtlü kombinasyonlar, öncü tedaviyi kökten değiştirmiş ve prognozu önemli ölçüde iyileştirmiştir.
• Örneğin, CASSIOPEA çalışması, DaraVTD kombinasyonunun indüksiyon ve konsolidasyon için kullanıldığında sıkı tam yanıt (sCR) ve PFS açısından faydalar gösterdiğini ortaya koydu. Daha uzun takiplerde, çalışma, daratumumab eklenmesinin OS'yi de uzattığını gösterdi (6 yıllık OS %86.7'ye karşı %77.7; tehlike oranı, 0.55; P < 0.0001). GRIFFIN ve PERSEUS çalışmaları da aynı ortamda DaraVRD'nin VRD'ye göre üstünlüğünü göstermiştir. PERSEUS'te 4 yıllık PFS oranı %84'e karşı %68 idi (tehlike oranı, 0.42; P < 0.0001).
• Yüksek doz melfalan ve naklin, bu oldukça etkili dörtlü kombinasyonların kullanıldığı durumlarda bile, idame tedavisinden önce yanıt oranlarını ve MRD negatiflik oranlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.
• Tablo 4, yeni tanı konmuş MM hastalarında dörtlü kombinasyonların kullanıldığı çalışmalarda indüksiyon ve konsolidasyondan sonra elde edilen MRD negatiflik oranlarını özetlemektedir. Bu çalışmalar, dörtlü kombinasyonların ve naklin birlikte kullanılmasının, yüksek MRD negatiflik oranlarına ulaşmada etkili olabileceğini göstermektedir.

Sonuç:

• Yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin yeni tanı konmuş MM tedavisinde standart tedavi haline gelmesi, yıllar süren araştırmalar ve klinik çalışmaların sonucudur.
• Yeni ilaçların geliştirilmesiyle, naklin rolü yeniden değerlendirilmiş olsa da, mevcut kanıtlar, naklin hala önemli faydalar sağladığını ve uygun hastalarda uzun vadeli hastalık kontrolünü iyileştirebileceğini göstermektedir.
• Ancak, anti-CD38 antikoru içeren bir dörtlü rejimi doğrudan nakille karşılaştıran henüz bir çalışma yapılmamıştır. IFM 2020-02 MIDAS çalışmasının bir alt grubunda iyi prognozlu hastalarda bu soru ele alınmaktadır.
• EMN CARTITUDE-6 çalışması, DVRD (daratumumab, bortezomib, lenalidomid, deksametazon) ile takiben cilta-cel (bir CAR-T hücre terapisi) uygulamasını, DVRD ile takiben otolog kök hücre nakli ile karşılaştırarak, gelecekte yeni immünoterapilerin naklin yerini alıp alamayacağını veya transplanta ek olarak kullanılıp kullanılamayacağını araştıracaktır.

Otolog Kök Hücre Naklinin Zamanlaması ve Etki Eden Faktörler

Otolog kök hücre naklinin (OKHN) zamanlaması, multipl miyelom (MM) hastalarında bireysel hasta özelliklerine ve tedaviye verilen yanıta göre kişiselleştirilmelidir. Kaynaklarda belirtildiği gibi, OKHN zamanlamasını etkileyen birkaç faktör vardır:

Hastanın Nakil Uygunluğu

• Yaş ve Genel Sağlık: 65 yaşın altındaki ve genel sağlık durumu iyi olan hastalar genellikle OKHN için iyi adaylar olarak kabul edilir. 65-70 yaş arası hastalarda, karar hastanın genel sağlık durumuna ve komorbiditelere göre verilir.
• Organ Fonksiyonu: Yeterli organ fonksiyonu, OKHN uygunluğu için gereklidir.

Hastalığın Prognozu

• Sitogenetik Anormallikler: Yüksek riskli sitogenetik anormalliklerin varlığı, hastalığın daha agresif bir formunu gösterir ve erken OKHN'yi destekler.
• Ekstramedüller Hastalık ve Plazma Hücre Lösemisi: Ekstramedüller hastalık ve plazma hücre lösemisi gibi agresif hastalık özellikleri, erken OKHN'yi destekler.
• Tümör Yükü: Yüksek tümör yükü, hastalığın daha agresif seyrettiğini gösterebilir ve erken OKHN'yi destekleyebilir.

Tedaviye Verilen Yanıt

• İndüksiyon Tedavisine Yanıt: İndüksiyon tedavisine iyi yanıt veren hastalarda OKHN ertelenebilir. Bununla birlikte, yüksek riskli miyelomlu hastalarda, indüksiyon ve nakilden sonra bile minimal rezidüel hastalık (MRD) negatifliği olsa da tedaviye devam edilmesi önerilir.
• MRD Durumu: OKHN sonrası MRD negatifliği, daha iyi uzun vadeli sonuçlarla ilişkilidir. MRD negatifliği elde edilemeyen hastalarda, hastalığın kontrolünü iyileştirmek için ikinci bir "koşullu" nakil düşünülebilir.

Erken ve Gecikmiş OKHN

• Erken OKHN: Erken OKHN, kemoterapisiz daha uzun bir döneme yol açabilir. Ayrıca, hastaların nüks anında yaş, komorbiditeler veya daha agresif hastalık nedeniyle OKHN için uygun olma riskini de azaltır.
• Gecikmiş OKHN: Bazı kılavuzlar, standard riskli hastalarda ve tedaviye iyi yanıt verenlerde OKHN'nin ilk nükse kadar ertelenmesini savunur, ancak bu yaklaşım, kök hücrelerin hastalığın erken döneminde toplanmasını gerektirir. Gecikmiş OKHN'nin risklerinden biri, hastaların nüks anında yaş, genel sağlık durumunun kötüleşmesi veya komorbiditelerin gelişmesi nedeniyle OKHN için uygun hale gelmemesi olasılığıdır.

Mevcut Uygulamalar

Güncel tedavi kılavuzları, uygun yeni tanı konmuş MM hastaları için OKHN'yi hala önermektedir. Bununla birlikte, dörtlü ilaç rejimlerinin ve yeni immünoterapilerin geliştirilmesiyle OKHN'nin zamanlaması ve rolü daha fazla araştırmaya tabidir.

Sonuç

OKHN zamanlaması karmaşıktır ve hasta özelliklerine, hastalık özelliklerine ve tedaviye verilen yanıta göre kişiselleştirilmelidir. Erken ve gecikmiş OKHN'nin avantajları ve dezavantajları dikkatlice değerlendirilmelidir. 

Yüksek Riskli Sitogenetik Özelliklere Sahip Hastalarda Tedavi Stratejileri

Yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip multipl miyelom (MM) hastaları için tedavi stratejileri, standart riskli hastalara kıyasla daha agresif olma eğilimindedir. Kaynaklarda belirtildiği gibi, bu hastalar için optimal tedavi yaklaşımına ilişkin çeşitli faktörler ve hususlar vardır:

Otolog Kök Hücre Naklinin (OKHN) Önemi:

• OKHN, yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip hastalar için standart tedavi yaklaşımının bir parçası olmaya devam etmektedir.
• Yüksek riskli hastalarda bile, OKHN, özellikle dörtlü ilaç rejimleri ile kombine edildiğinde, derin yanıtlar elde etmek ve minimal rezidüel hastalık (MRD) negatifliğine ulaşmak için önemli bir araçtır.
• Bununla birlikte, yeni nesil immünoterapilerin ortaya çıkışı, OKHN'nin rolü ve zamanlaması hakkında sorular ortaya çıkarmıştır.

Tandem Nakil:

• Tandem nakil (iki ardışık nakil), yüksek riskli hastalarda derin yanıtları artırmak ve sağkalımı iyileştirmek için kullanılmıştır.

• EMN02/HO95 çalışmasında tandem nakil, 5 yıllık genel sağkalımda ve progresyonsuz sağkalımda iyileşme sağlamıştır.
• Bununla birlikte, STAMINA çalışması, tandem naklin faydasını doğrulayamamıştır, muhtemelen çalışma tasarımındaki bazı önyargılardan dolayı.
• Tandem naklin rolü hala tartışmalıdır ve özellikle yüksek riskli hastalarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

İndüksiyon ve Konsolidasyon Tedavisi:

• Yüksek riskli hastalar genellikle, derin yanıtları maksimize etmek için dörtlü ilaç rejimleri ile indüksiyon tedavisi alırlar.
• Bu rejimler genellikle bir anti-CD38 monoklonal antikoru, bir proteazom inhibitörü, bir immüno-modülatör ilaç ve deksametazonu içerir.
• Dörtlü rejimlerin OKHN ile kombine edilmesi, MRD negatiflik oranlarını önemli ölçüde artırmıştır.
• Konsolidasyon tedavisi, OKHN sonrası verilen ek tedavi, yanıtın derinliğini daha da artırmak ve hastalığı kontrol altına almak için kullanılabilir.

MRD'nin Önemi:

• MRD negatifliği, yüksek riskli hastalarda bile uzun vadeli sonuçların güçlü bir öngörücüsüdür.
• Tedavi stratejileri, derin yanıtları elde etmek ve MRD negatifliğine ulaşmak üzerine odaklanmalıdır.
• MRD'ye göre uyarlanmış tedavi, hastalara bireyselleştirilmiş bir yaklaşım sağlayabilir ve gereksiz tedavileri en aza indirebilir.

Yeni Tedavi Yaklaşımları:

• Kimera antijen reseptör (CAR) T hücresi tedavisi gibi yeni immünoterapiler, yüksek riskli MM hastaları için umut verici sonuçlar göstermiştir.
• Bu tedaviler, özellikle OKHN'ye dirençli veya uygun olmayan hastalar için alternatif veya ek tedavi seçenekleri sunabilir.
• Bispesifik antikorlar gibi diğer yeni tedaviler de araştırılmaktadır.

Tedavi Stratejilerinin Kişiselleştirilmesi:

• Tedavi stratejileri, hastanın yaşı, genel sağlık durumu, komorbiditeleri ve hastalık özellikleri gibi bireysel faktörlere göre kişiselleştirilmelidir.
• Hastalar ve doktorlar, riskleri ve faydaları tartmalı ve her hasta için en uygun tedavi yaklaşımını belirlemelidir.

Dinamik Risk Değerlendirmesi:

• Hastanın sitogenetik riski ve prognozu, tedaviye verilen yanıt ve hastalığın seyri ile zamanla değişebilir.
• Bu nedenle, dinamik risk değerlendirmesi esastır ve tedavi stratejileri buna göre ayarlanabilir.
• Örneğin, başlangıçta standart riskli olduğu düşünülen bir hasta, daha sonraki genetik analizlerle yüksek riskli olarak yeniden sınıflandırılabilir.

Sonuç olarak, yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip hastalar için tedavi stratejileri, standart riskli hastalara göre daha agresif olma eğilimindedir. Amaç, derin yanıtları maksimize etmek, MRD negatifliğine ulaşmak ve hastalığın ilerlemesini geciktirmektir. OKHN hala önemli bir rol oynamaktadır, ancak yeni immünoterapiler ve diğer yeni tedaviler, bu hastalar için tedavi seçeneklerini genişletmektedir. Her hasta için en uygun tedavi yaklaşımını belirlemek için dinamik risk değerlendirmesi ve tedavi stratejilerinin kişiselleştirilmesi esastır.

Günümüzde Hangi Hastalara Transplant Yapalım?

Kaynaklar, yeni tanı konmuş multipl miyelom (NDMM) hastaları için transplant uygunluğunun karmaşık bir konu olduğunu ve birden fazla faktörün dikkate alınması gerektiğini vurgulamaktadır. Her ne kadar güncel tedavi kılavuzları, uygun olan tüm NDMM hastaları için otolog kök hücre naklini (OKHN) önerse de, kaynaklar hasta özelliklerine ve tedavi yanıtlarına göre kişiselleştirilmiş bir yaklaşımın gerekliliğini vurgulamaktadır.

Transplant Kararını Etkileyen Faktörler:

• Yaş ve Genel Sağlık Durumu: Genel olarak 65 yaş altı hastalar iyi adaylar olarak kabul edilirken, 65-70 yaş arası hastalar için karar, hastanın genel sağlık durumu ve organ fonksiyonları değerlendirilerek verilir.
• Prognostik Faktörler:
• Ekstramedüller Hastalık: Hastalığın kemik iliği dışına yayılması durumunda transplant daha sık önerilir.
• Dolaşan Tümör Hücreleri: Periferik kanda yüksek oranda dolaşan tümör hücresi bulunması, daha agresif bir hastalığı gösterir ve transplantı destekler.
• Yüksek Tümör Yükü: Hastalığın başlangıçtaki yaygınlığı, transplant kararı için önemli bir faktördür.
• Sitogenetik Anormallikler: Hastalığın genetik yapısındaki bazı değişiklikler, kötü prognozu gösterir ve transplantı daha gerekli hale getirir. Kaynaklar, kesin sitogenetik risk tanımının karmaşık olduğunu ve TP53 mutasyonları gibi faktörleri de içerdiğini belirtmektedir.
• Tedaviye Yanıt:
• İndüksiyon Sonrası Minimal Rezidüel Hastalık (MRD): İndüksiyon tedavisi sonrası MRD negatifliği, uzun vadeli sonuçlar için güçlü bir prediktif faktördür ve bazı durumlarda transplantı erteleme seçeneği sunabilir. Bununla birlikte, bu yaklaşımı destekleyecek daha fazla veriye ihtiyaç vardır.

Özel Durumlar:

• Yüksek Riskli Hastalar: Kaynaklar, tanı anında yüksek riskli sitogenetik özelliklere sahip hastalar için transplantın kaçınılmaz olduğunu belirtmektedir. Bu hastalar, klonal evrim veya tedaviye zayıf yanıt riski taşıdıkları için erken OKHN, daha iyi sonuçlar elde etmek için en iyi seçenek olarak kabul edilir.
• Standart Riskli Hastalar: Tanıda standart riskli olarak sınıflandırılan ve indüksiyona iyi yanıt veren hastalar için transplant ertelenebilir. Ancak, hastalığın seyrinde klonal evrim ve MRD durumunda değişiklikler meydana gelebileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle, transplant kararı dinamik bir süreç olarak ele alınmalı ve hasta sürekli olarak izlenmelidir.
• Tandem Transplant: Tandem transplant (iki ardışık OKHN), özellikle yüksek riskli hastalarda daha derin yanıtlar ve daha uzun sağkalım sağlayabilir. Ancak, tandem transplantın faydaları, bazı çalışmalarda tartışmalıdır ve ek araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Gelecekteki Yönler:

• Kaynaklar, kimerik antijen reseptör (CAR) T hücre tedavisi ve bispesifik antikorlar gibi yeni immünoterapilerin, OKHN'ye alternatif veya ek tedavi seçenekleri olarak ortaya çıktığını belirtmektedir.
• Bu tedavilerin OKHN ile nasıl entegre edileceği ve hangi hastaların en çok fayda sağlayacağı konusundaki araştırmalar devam etmektedir.

Sonuç:

Günümüzde, transplant kararı, hastanın bireysel özelliklerine ve hastalığın özelliklerine göre kişiselleştirilmiş bir yaklaşım gerektirmektedir. Yaş, genel sağlık durumu, prognostik faktörler ve tedaviye yanıt gibi bir dizi faktör dikkate alınmalıdır. Yüksek riskli hastalar için erken transplant önerilirken, standart riskli hastalarda transplant ertelenebilir, ancak hasta sürekli olarak izlenmeli ve tedavi stratejisi gerektiğinde ayarlanmalıdır. Yeni immünoterapilerin ortaya çıkması, tedavi paradigmasını daha da değiştirebilir ve gelecekte OKHN'nin rolü ve zamanlaması hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Tedavi Sırasında Transplant Kararı Yeniden Değerlendirilmeli mi?

Kaynaklar, yeni tanı konmuş multipl miyelom (NDMM) hastalarında tedavi sırasında transplant kararının yeniden değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır. Hastalığın heterojen doğası ve tedaviye verilen yanıtların çeşitliliği nedeniyle, başlangıçtaki risk değerlendirmesine ve tedavi planına rağmen, hastalığın seyrinde transplant kararı yeniden ele alınmalıdır.

Dinamik Risk Değerlendirmesi

Kaynaklar, transplant kararının dinamik bir süreç olarak ele alınması gerektiğini belirtmektedir. Hastalığın seyri ve tedaviye yanıt, başlangıçtaki risk değerlendirmesini değiştirebilir. Bu nedenle, transplant kararı, tedavi boyunca düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir.

İndüksiyon Tedavisi Sonrası Değerlendirme

İndüksiyon tedavisi sonrası minimal rezidüel hastalık (MRD) durumu, transplant kararını etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Kaynaklar, indüksiyon sonrası MRD negatifliği elde eden hastalarda, özellikle standart risk grubundakilerde, transplantın ertelenebileceğini belirtmektedir. Ancak, bu yaklaşımı destekleyecek daha fazla veriye ihtiyaç duyulmaktadır.

• IFM 2020-02 MIDAS çalışması, indüksiyon sonrası MRD negatifliği elde eden hastaları, aynı tedaviye devam etme veya transplant olma gruplarına randomize ederek bu konuya ışık tutmayı amaçlamaktadır.
• MASTER çalışmasından elde edilen bir gözlem, indüksiyon ve transplant sonrası MRD değerlendirmeleri negatif olsa bile, yüksek riskli miyelomlu hastalar için tedavinin kesilmemesi gerektiğidir.

Klinik Durum Değişiklikleri

Tedavi sırasında hastanın klinik durumunda meydana gelebilecek değişiklikler de transplant kararını etkileyebilir.

• Yaşlı hastalarda veya komorbiditeleri olan hastalarda, genel sağlık durumunun kötüleşmesi, transplant için uygunluğu azaltabilir.
• Hastalığın agresif bir şekilde ilerlemesi veya tedaviye direnç gelişmesi durumunda, transplant daha erken bir aşamada düşünülebilir.

Tandem Transplant

İndüksiyon tedavisi veya ilk transplant sonrası MRD negatifliği elde edilemeyen hastalar için, ikinci bir "koşullu" transplant (tandem transplant) düşünülebilir. Tandem transplant, özellikle yüksek riskli hastalarda daha derin yanıtlar ve daha uzun sağkalım sağlayabilir. Ancak, tandem transplantın faydaları bazı çalışmalarda tartışmalıdır ve ek araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Yeni Tedavi Seçenekleri

CAR T hücre tedavisi ve bispesifik antikorlar gibi yeni immünoterapilerin ortaya çıkması, transplant kararını daha da karmaşık hale getirebilir. Bu tedavilerin OKHN ile nasıl entegre edileceği ve hangi hastaların en çok fayda sağlayacağı konusundaki araştırmalar devam etmektedir.

Sonuç

NDMM hastalarında tedavi sırasında transplant kararı, statik bir karar değil, dinamik bir süreçtir. Hastanın yaşı, genel sağlık durumu, hastalığın risk faktörleri, tedaviye yanıt ve MRD durumu gibi bir dizi faktör dikkate alınarak karar verilmelidir. Tedavi ekibi, hasta ile düzenli olarak iletişim halinde olmalı ve transplant kararı hakkında sürekli olarak yeniden değerlendirme yapmalıdır.

Transplant Uygun NDMM Hastalarında Tedavi Seçimini Etkileyen Faktörler

Akış şeması transplant uygun yeni tanı konmuş multipl miyelom (NDMM) hastaları için en uygun tedavi seçeneğini belirlemek için dikkate alınması gereken çok parametreli ve dinamik kriterleri gösteren bir akış şeması sunmaktadır. Bu şema, kaynak metinde detaylı olarak açıklanan karmaşık karar sürecini görselleştirerek, hem başlangıçtaki risk faktörlerinin hem de tedaviye yanıtın önemini vurguluyor.

Şemadaki Temel Adımlar:

1. Tanı Anında Risk Değerlendirmesi: Hastalar, tanı anında sitogenetik risk ve ekstramedüller hastalık (EMD) / plazma hücreli lösemi (PCL) varlığına göre sınıflandırılır.
• Sitogenetik olarak standart riskli (SR) ve EMD/PCL olmayan hastalar, başlangıçta daha düşük risk grubunda yer alırken, sitogenetik olarak yüksek riskli (HR) veya EMD/PCL olan hastalar yüksek riskli grupta değerlendirilir.
2. İndüksiyon Sonrası MRD Değerlendirmesi: İndüksiyon tedavisi sonrası tüm hastalarda minimal rezidüel hastalık (MRD) değerlendirmesi yapılır.
• Bu aşama, hem başlangıçtaki risk grubunu doğrulamak hem de tedaviye yanıtın derinliğini belirlemek için kritiktir.
3. Dinamik Risk ve Tedavi Kararı: İndüksiyon sonrası MRD durumu ve başlangıçtaki risk sınıflandırması, transplant kararı ve diğer tedavi seçeneklerini belirlemek için birlikte değerlendirilir:
• HR MRD+: Yüksek riskli ve MRD pozitif olan hastalar için yüksek doz melfalan ve transplant, tandem transplant veya ASCT + CAR T hücre tedavisi gibi daha agresif stratejiler düşünülmelidir.
• HR MRD-: Yüksek riskli fakat MRD negatif olan hastalarda da yüksek doz melfalan ve transplant önerilir, ancak tandem transplantın gerekliliği tartışılabilir.
• SR MRD-: Standart riskli ve MRD negatif olan hastalarda, ertelenmiş transplant seçeneği düşünülebilir. Bu hastalar yakından izlenmeli ve hastalık ilerlemesi veya MRD pozitifleşmesi durumunda transplant yapılmalıdır.
• SR MRD+: Standart riskli fakat MRD pozitif olan hastalar için yüksek doz melfalan ve transplant önerilir.

Vurgulanan Noktalar:

• Kişiselleştirilmiş Tıp: Şema, her hasta için en uygun tedavi yaklaşımının, bireysel risk faktörlerine ve tedaviye yanıta göre belirlenmesi gerektiğini vurgular.
• Dinamik Karar Verme: Tedavi kararı statik bir süreç değil, sürekli olarak yeniden değerlendirilmesi gereken dinamik bir süreçtir.
• MRD'nin Önemi: MRD durumu, tedavi kararını yönlendirmede kritik bir rol oynar. Hem başlangıçtaki risk grubunu doğrulamada hem de tedaviye yanıtın derinliğini belirlemede kullanılır.
• Gelecekteki Yönler: Şema, CAR T hücre tedavisi gibi yeni tedavi seçeneklerinin, özellikle yüksek riskli hastalarda transplant stratejilerine entegre edilebileceğini göstermektedir.