JAK2-mutant clonal hematopoiesis is associated with venous thromboembolism
BLOOD 14 NOVEMBER 2024 | VOLUME 144, NUMBER 20 2149 

Venöz tromboembolizm (VTE), dünya çapında her yıl yaklaşık 10 milyon insanı etkileyen yaygın bir sağlık sorunudur. VTE için risk faktörleri arasında yakın zamanda geçirilen büyük cerrahi, kötü huylu tümörler ve kalıtsal trombofili yer alır. Bununla birlikte, venöz tromboembolik olayların %25 ila %50'sinde net, tanımlanabilir bir neden bulunmaz. Özellikle miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN'ler) olmak üzere miyeloid maligniteler venöz tromboz riskini artırır. Çalışmalar, sağlıklı bireylere kıyasla MPN ile ilişkili trombotik olaylarda 10 kat artmış bir risk olduğunu göstermiştir.

Belirsiz potansiyelli klonal hematopoezis (CHIP), kan sayımı anormallikleri olmayan bireylerde varyant alel fraksiyonu ≥%0.02 olan miyeloid malignite sürücü mutasyonları ile karakterize edilen bir premalign durumdur. CHIP'in prevalansı yaşla birlikte artar ve 70 yaşın üzerindeki bireylerin yaklaşık %10'unda görülür. CHIP, hematolojik maligniteler için artmış bir riskle ilişkilidir ve ayrıca hematolojik olmayan patolojilerle de ilişkilendirilmiştir. Birçoğu etiyolojik olarak inflamasyonla bağlantılı olan bu durumlar arasında kardiyovasküler hastalık, inme, böbrek hastalığı, romatolojik durumlar ve karaciğer hastalığı yer alır.

CHIP ve VTE arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmalar çelişkili sonuçlara ulaşmıştır. Retrospektif çalışmalar, açıklanamayan pulmoner embolili hastaların %19'unda, splanknik ven trombozu olan hastalarda %37,8 ve %46'sında ve açıklanamayan proksimal VTE'li hastalarda %3,7'sinde yaygın CHIP bulmuştur. Bireylerin %45'inde şizofreni bulunan daha geniş bir kohort çalışmasında, CHIP'li hastalarda insidans venöz tromboz oranları %5 iken, CHIP olmayan hastalarda %2,1 idi.

CHIP ve VTE arasındaki genotip spesifik ilişkilerinin incelenmesi, önemli ölçüde daha büyük kohortlar gerektirir. Bu nedenle, periferik kan DNA'sının ekzom dizilemesine ve ayrıntılı klinik fenotiplere bağlı >400.000 birey içeren bir çalışma olan UK Biobank'ta CHIP ve VTE'yi inceledik.

JAK2 Mutant Klon Hematopoezisi (CHIP) ve Venöz Tromboembolizm Riski

Bu makale, JAK2 mutant klon hematopoezisinin (CHIP) venöz tromboembolizm (VTE) ile ilişkisini inceliyor. Araştırma, geniş bir popülasyon tabanlı kohort olan UK Biobank'tan elde edilen 400.000'den fazla örnek üzerinde gerçekleştirildi.

Bulgulara göre JAK2 mutant CHIP'li bireylerde VTE riski oldukça yüksek. Bu ilişki, potansiyel olarak tanı konmamış MPN'ler çıkarıldıktan sonra bile geçerliliğini koruyor.

• Çalışma, CHIP'li bireylerin çoğunun tromboz riskinin değişmediğini, ancak JAK2 mutant CHIP'li bireylerin VTE riskinin önemli ölçüde arttığını gösteriyor.
• JAK2 mutant CHIP, VTE ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve heterozigot trombofiliden daha yüksek bir VTE riskine neden olur, ancak genel popülasyonda daha düşük bir sıklıkta bulunur.
• UK Biobank'ta JAK2 mutant CHIP, faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonlarındaki kalıtsal mutasyonlardan daha yüksek bir tromboz riskine sahip.
• Araştırmacılar, JAK2 mutasyonları için tarama yapılmasını önermese de, kan sayımı parametreleri veya VTE'nin yeri şüphe indeksini artırabilir. Örneğin, UK Biobank'ta VTE geçiren CHIP'li bireyler, değerler normal aralıkta olsa bile daha yüksek hemoglobin ve/veya trombosit sayılarına sahip olma eğilimindeydi.
• Ek olarak, JAK2 mutant CHIP'li bireyler, UK Biobank verilerine ve önceki yayınlara dayanarak splanknik ven trombozu gibi alışılmadık yerlerde VTE olaylarına sahip olabilirler.

Bu bulgular, JAK2 mutant CHIP'li bireylerin VTE geliştirme riskinin yüksek olduğunu göstermektedir. Her ne kadar JAK2 mutant CHIP prevalansı düşük olsa da, bu bulguların klinik pratikte dikkate alınması önemlidir. Gelecekteki çalışmalar, JAK2 mutant CHIP'li bireyler için VTE risk azaltma yaklaşımlarını belirlemeye yardımcı olacaktır.

JAK2 Mutasyonu ve VTE Arasındaki Güçlü İlişkinin Nedenleri

Çalışmada, JAK2 mutasyonlu klonal hematopoezisin (CHIP), diğer CHIP genotiplerine göre VTE ile daha güçlü bir ilişki göstermesinin birkaç olası nedeni öne sürülüyor:

• Miyeloproliferatif Neoplazm (MPN) ile Benzerlik: JAK2 mutasyonları, özellikle polisitemia vera ve esansiyel trombositemi gibi MPN'lerde sıklıkla görülür. Bu MPN'ler zaten VTE için güçlü risk faktörleri olarak bilinirler. Dolayısıyla, JAK2 mutant CHIP'li bireylerde görülen artan VTE riskinin, MPN'lerin trombotik özelliklerini yansıtması muhtemeldir.
• Nötrofil Ekstraselüler Tuzaklarının (NET) Artan Salınımı: Araştırmalar, JAK2 mutasyonlarının, nötrofillerden NET salınımını artırdığını göstermiştir. NET'ler, trombosit aktivasyonunu ve fibrin oluşumunu teşvik ederek tromboza katkıda bulunabilen DNA ve protein ağlarıdır.
• Trombositler ve Kırmızı Kan Hücreleri Üzerindeki Etkiler: JAK2 mutasyonları ayrıca trombosit fonksiyonunu ve kırmızı kan hücresi özelliklerini etkileyebilir, bu da VTE riskini artırabilir. Örneğin, JAK2 V617F klon hematopoezi, daha genç ve daha aktif trombositler aracılığıyla arteriyel trombozu teşvik ettiği bulunmuştur.
• İnflamasyon: Diğer CHIP genotipleri inflamatuar bozukluklarla ilişkilendirilmiş olsa da, VTE seçici olarak JAK2 mutasyonlarıyla ilişkilidir. Bu, JAK2 mutasyonlarının VTE'ye yol açan spesifik inflamatuar yolları aktive edebileceğini düşündürmektedir.

Çalışma, JAK2 mutant CHIP'li bireylerin VTE geliştirme riskinin belirgin şekilde yüksek olduğunu vurguluyor. Bu ilişkinin altında yatan mekanizmaların tam olarak anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulsa da, yukarıda belirtilen faktörlerin bu artan riske katkıda bulunması muhtemeldir.

JAK2 Mutant CHIP ve VTE: Diğer Genotiplerden Farklılıklar

Çalışma, JAK2 mutant CHIP'in VTE riskiyle ilişkisinin, DNMT3A, ASXL1 ve TET2 gibi diğer yaygın CHIP genotiplerine kıyasla önemli ölçüde daha güçlü olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. Örneğin, çalışma, TET2 mutant CHIP'in VTE ile orta düzeyde bir ilişki gösterdiğini (tehlike oranı 1,33), DNMT3A ve ASXL1 mutant CHIP'in ise VTE ile anlamlı bir ilişki göstermediğini bulmuştur.

Peki bu farkın altında yatan nedenler nelerdir?

• MPN Benzerliği: JAK2 mutasyonları, bilindiği üzere miyeloproliferatif neoplazmlarla (MPN'ler) güçlü bir şekilde ilişkilidir, özellikle de polisitemia vera ve esansiyel trombositemi ile. MPN'ler, artmış tromboz riskiyle bilinirler. Bu nedenle, JAK2 mutant CHIP'li bireylerde gözlemlenen yüksek VTE riskinin, MPN'lerin trombotik özelliklerini yansıtması olasıdır. Diğer CHIP genotipleri tipik olarak MPN'ler ile bu kadar güçlü bir şekilde ilişkili değildir, bu da VTE risklerindeki farkı açıklayabilir.
• Tromboz Mekanizmaları: Çalışma, JAK2 mutant CHIP'in VTE'ye yol açabilecek belirli mekanizmalara işaret etmektedir:
• Nötrofil Ekstraselüler Tuzakları (NET'ler): JAK2 mutasyonları, nötrofillerden NET salınımını artırabilir. NET'ler, trombosit aktivasyonunu ve fibrin oluşumunu teşvik ederek tromboza katkıda bulunan yapışkan ağlardır.
• Trombosit ve Kırmızı Kan Hücresi Etkileşimi: JAK2 mutasyonları ayrıca trombosit fonksiyonunu ve kırmızı kan hücresi özelliklerini değiştirerek, potansiyel olarak trombozu destekleyebilir. Örneğin, yakın tarihli bir çalışma, JAK2 V617F klon hematopoezisinin daha genç ve daha aktif trombositler yoluyla arteriyel trombozu artırdığını bulmuştur.
• İnflamasyon: Diğer CHIP genotipleri inflamatuar bozukluklarla ilişkilendirilmiş olsa da, VTE seçici olarak JAK2 mutasyonlarıyla daha güçlü bir ilişki gösterir. Bu bulgu, JAK2 mutasyonlarının VTE'ye yol açan spesifik inflamatuar yolları aktive ettiğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak, JAK2 mutant CHIP'in diğer CHIP genotiplerine kıyasla daha yüksek VTE riski, büyük olasılıkla MPN benzerliği, belirli tromboz mekanizmaları (NET oluşumu ve trombosit aktivasyonu gibi) ve muhtemelen farklı inflamatuar yanıtların bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.

JAK2 Mutasyonlu CHIP'in VTE Riski, Faktör V Leiden veya Protrombin Geni Mutasyonundan Daha mı Yüksek?

Evet, kaynaklara göre, UK Biobank kohortunda, JAK2 mutasyonlu CHIP'in VTE riski, heterozigot faktör V Leiden veya heterozigot protrombin geni mutasyonundan daha yüksektir.

• Çalışmada, JAK2 mutant CHIP için VTE'nin ilk epizodu için tehlike oranı 6.24 olarak bulunurken, heterozigot faktör V Leiden için 2.36 ve heterozigot protrombin G20210A mutasyonu için 1.91 olarak bulunmuştur.
• Bu, JAK2 mutant CHIP'in, bu yaygın kalıtsal trombofililerden daha yüksek bir tromboz riski taşıdığını göstermektedir.

Ancak, JAK2 mutant CHIP, faktör V Leiden veya protrombin geni mutasyonlarından çok daha nadirdir.

• UK Biobank çalışmasında, JAK2 mutant CHIP'in prevalansı %0.02 olarak bulunurken, heterozigot faktör V Leiden ve heterozigot protrombin geni mutasyonunun prevalansı sırasıyla %4.4 ve %2.3'tür.
• Bu düşük prevalans, JAK2 mutant CHIP'in genel popülasyondaki VTE vakalarının küçük bir kısmından sorumlu olduğu anlamına gelir.

Özetle, JAK2 mutant CHIP, faktör V Leiden veya protrombin geni mutasyonlarından daha yüksek bir VTE riski taşırken, genel popülasyonda çok daha az yaygındır.

SORU CEVAP

Çalışmada VTE ile en güçlü ilişki hangi genetik faktörde bulunmuştur?

a) DNMT3A mutasyonu
b) ASXL1 mutasyonu
c) TET2 mutasyonu 
d) JAK2 mutasyonu

Cevap: Çalışma, JAK2 mutasyonlu CHIP'in, diğer CHIP genotiplerine kıyasla hem mevcut hem de yeni VTE ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN'ler) neden VTE riski taşır?

a) Düşük kan hücresi sayımları nedeniyle
b) Bağışıklık sistemini baskıladıkları için 
c) Kanın pıhtılaşma eğilimini artırdıkları için 
d) Kalp yetmezliğine yol açtıkları için

Cevap: MPN'ler, kan hücrelerinin aşırı üretimine yol açan bir grup hastalıktır. Bu durum, kanın pıhtılaşma eğilimini artırarak VTE riskini yükseltir.

Nötrofil ekstraselüler tuzakları (NET'ler) VTE oluşumunda nasıl rol oynar?

a) Kan damarlarını daraltarak
b) Kan hücrelerini yok ederek 
c) Trombosit aktivasyonunu ve fibrin oluşumunu teşvik ederek 
d) İnflamasyonu azaltarak

Cevap: NET'ler, nötrofiller tarafından salınan DNA ve protein ağlarıdır. Bu ağlar, trombositleri aktive ederek ve fibrin oluşumunu teşvik ederek pıhtılaşma sürecine katkıda bulunur.

JAK2 mutant CHIP'li bireyler, faktör V Leiden veya protrombin geni mutasyonuna sahip bireylere kıyasla VTE geliştirme riski açısından nasıl bir konumdadır?

a) Daha yüksek risk 
b) Daha düşük risk
c) Eşit risk
d) Belirsiz

Cevap: Çalışma, JAK2 mutant CHIP'li bireylerde VTE geliştirme riskinin, heterozigot faktör V Leiden ve heterozigot protrombin geni mutasyonuna sahip bireylerden daha yüksek olduğunu göstermiştir.

UK Biobank çalışmasında, JAK2 mutant CHIP'in prevalansı nedir?

a) %4.4
b) %2.3 
c) %0.02 
d) %10

Cevap: UK Biobank çalışmasında, JAK2 mutant CHIP'in prevalansı %0.02 olarak bulunmuştur, bu da diğer CHIP genotiplerine kıyasla oldukça nadir olduğunu göstermektedir.

Çalışmada belirtildiği gibi, JAK2 mutant CHIP'in düşük prevalansı nedeniyle, tüm bireylerde rutin tarama önerilmiyor. Peki, hangi durumlarda doktorlar JAK2 mutant CHIP'den şüphelenebilir?

a) Yüksek tansiyon
b) Diyabet 
c) Alışılmadık VTE lokalizasyonları veya normal aralıkta bile yüksek hemoglobin ve trombosit sayıları 
d) Astım

Cevap: Çalışma, alışılmadık VTE lokalizasyonları (örneğin, splanknik ven trombozu) veya normal aralıkta bile yüksek hemoglobin ve trombosit sayıları gibi bulguların, JAK2 mutant CHIP şüphesini artırabileceğini belirtmektedir.

Çalışma hangi veri tabanını kullanarak CHIP ve VTE arasındaki ilişkiyi incelemiştir?

a) Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü Veritabanı
b) Dünya Sağlık Örgütü Veritabanı 
c) UK Biobank 
d) Avrupa Hematoloji Derneği Veritabanı

Cevap: Çalışma, >400.000 bireyden oluşan ve ekzom dizileme verileri ile detaylı klinik fenotipleri içeren UK Biobank'ı kullanarak CHIP ve VTE arasındaki ilişkiyi incelemiştir.

Makalenin yazarlarına göre, gelecekteki çalışmaların odaklanması gereken konu nedir?

a) CHIP'in neden olduğu inflamasyonun azaltılması 

b) Gen terapisi ile JAK2 mutasyonunun düzeltilmesi 

c) JAK2 mutant CHIP'li bireyler için VTE risk azaltma stratejileri geliştirmek 

d) Yeni CHIP genotipleri keşfetmek

Cevap: Makalenin yazarları, gelecekteki çalışmaların, JAK2 mutant CHIP'li bireyler için VTE riskini azaltmaya yönelik yaklaşımları belirlemeye odaklanması gerektiğini belirtmektedir.