AML Tedavisinde Kullanılan VEN'e Karşı Direnç Mekanizmaları

Venetoklaks (VEN), akut myeloid lösemi (AML) tedavisinde önemli bir ilerlemeyi temsil etse de, bazı hastalar direnç geliştirebilir. Bu direncin altında yatan mekanizmalar çeşitli ve karmaşıktır. İşte başlıca VEN direnç mekanizmaları:

1. TP53 Mutasyonları ve MCL-1 upRegülasyonu:

TP53 mutasyonları, AML hastalarında VEN direnci ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu mutasyonlara sahip hastalar, genellikle VEN + HMA tedavisine kötü yanıt verirler ve genel olarak kötü sonuçlar yaşarlar.

TP53 mutasyonlu AML hücrelerinde, MCL-1 gibi diğer anti-apoptotik proteinlerin yukarı regülasyonu, önemli bir VEN direnç mekanizmasıdır. MCL-1, VEN'in hedeflediği protein olan BCL-2'nin işlevini telafi edebilir ve lösemi hücrelerinin hayatta kalmasını sağlayabilir.

2. FLT3 Mutasyonları:

FLT3 mutasyonlu hastalar, VEN + HMA kombinasyonuna yanıt verse de, NPM1 veya IDH2 mutasyonlu hastalara kıyasla daha kısa remisyon süreleri yaşama eğilimindedirler.

FLT3 mutasyonları, VEN tabanlı rejimlerden sonra relapslarda sıklıkla zenginleşir. Bu, FLT3 sinyallemesinin, VEN direncinin gelişmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

3. RAS Mutasyonları:

RAS mutasyonları, hem venetoklaks direnci hem de tek ajan IDH1 inhibitörü (ivosidenib) direnci ile ilişkilendirilmiştir.

CLAD + LDAC + VEN/AZA + VEN rejiminin alt grup analizinde, RAS mutasyonlu hastalar, HMA + VEN ile tedavi edilenlere kıyasla daha uzun bir ortanca genel sağkalıma (OS) sahipti (25 aya karşı 12 ay). Bu, RAS mutasyonlarının bu spesifik rejimde dirençle ilişkili olmayabileceğini düşündürmektedir.

4. Monositik Farklılaşma:

Monositik farklılaşmaya sahip AML hastaları, VEN'e karşı daha fazla direnç gösterebilir. Bu, kısmen MCL-1'in upregülasyonu ve BCL2 ekspresyonunun olmaması ile ilgili olabilir.

Monositik alt klonlar, VEN tabanlı tedaviden sonra relapslarda genişleme olasılığı daha yüksektir.

5. Diğer Anti-Apoptotik Proteinlerin upRegülasyonu:

MCL-1'e ek olarak, BCL-XL gibi diğer anti-apoptotik proteinlerin yukarı regülasyonu da VEN direncine katkıda bulunabilir.

6. Epigenetik Modifikasyonlar:

BCL-2 ailesi genlerinin deregülasyonu ve epigenetik modifikasyonu, hematolojik malignitelerde venetoklaksa direnç oluşturabilir.

Bu direnç mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, dirençli hastalar için sonuçları iyileştirmek üzere yeni tedavilerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir. Üçlü rejimler, direnç mekanizmalarını hedef alan ajanları birleştirerek, VEN direncini aşmak için umut vadeden bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır.

. Her hasta benzersizdir ve bireysel tedavi kararları hastanın  durumuna göre dikkatlice değerlendirilmelidir.