Yoğun Kemoterapiye Uygun Olmayan Yeni Teşhis Edilmiş AML Hastalarında VEN + HMA Kombinasyonunun Etkinliği ve Genetik Mutasyonlar

Venetoklaks (VEN) + hipometile edici ajanı (HMA) kombinasyonu, yoğun kemoterapiye uygun olmayan yeni teşhis edilmiş AML hastaları için standart bir düşük yoğunluklu tedavi (DYT) seçeneği haline gelmiştir. Bu kombinasyonun etkinliği, bazı genetik mutasyonların varlığıyla ilişkilidir. 

Yüksek Yanıt Oranları ve Uzun Süreli Remisyonlarla İlişkili Mutasyonlar:

NPM1 Mutasyonları: VEN + HMA kombinasyonu, NPM1 mutasyonlu hastalarda özellikle etkilidir. Bu hastalar, yüksek CRc oranlarına (%88'e kadar MRD negatifliği) ve uzun süreli remisyonlara ulaşma eğilimindedir. NPM1 mutasyonları, Venetoclax tedavisinden sonra sürdürülebilir tedavi dışı remisyonları öngören bağımsız faktörler arasındadır.

IDH2 Mutasyonları: VEN + HMA kombinasyonu, IDH2 mutasyonlu hastalarda da yüksek yanıt oranları ve uzun süreli remisyonlar sağlar. IDH2 mutasyonları da Venetoclax tedavisinden sonra sürdürülebilir tedavi dışı remisyonları öngören faktörler arasındadır.

DDX41 Mutasyonları: Bu mutasyonlara sahip hastalar, VEN içeren rejimlere %100'e yakın yanıt oranları gösterir ve 2 yıllık OS'de önemli iyileşme yaşarlar.

Daha Kısa Remisyonlar ve Dirençle İlişkili Mutasyonlar:

FLT3 Mutasyonları: FLT3 mutasyonlu hastalar, VEN + HMA kombinasyonuna yanıt verse de, NPM1 veya IDH2 mutasyonlu hastalara kıyasla daha kısa remisyon süreleri yaşama eğilimindedirler. FLT3 mutasyonları, VEN tabanlı rejimlerden sonra relapslarda sıklıkla zenginleşir, bu da direnç gelişimine potansiyel katkılarını gösterir.

TP53 Mutasyonları: TP53 mutasyonlu hastalar, VEN + HMA kombinasyonuna yanıt verme olasılığı daha düşük olan ve genel olarak zayıf sonuçlara sahip olan yüksek riskli bir gruptur. Bu hastalarda MCL-1 gibi diğer anti-apoptotik proteinlerin yukarı regülasyonu, Venetoclax direncine önemli ölçüde katkıda bulunabilir.

RAS Mutasyonları: RAS mutasyonları, hem Venetoclax direnci hem de tek ajan IVO direnciyle ilişkilendirilmiştir. Bu mutasyonlara sahip hastalar, HMA + VEN ile daha kısa bir ortanca OS'ye sahip olma eğilimindedir.

Bu bulgular, VEN + HMA kombinasyonunun etkinliğinin AML'deki altta yatan genetik mutasyonlardan etkilendiğini göstermektedir.