AML Tedavisinde VEN Dozajının Azaltılmasına Yönelik Klinik Çalışmalar

AML tedavisinde VEN dozunun azaltılmasına yönelik çeşitli klinik çalışmalar ve retrospektif analizler anlatılmaktadır. Bu çalışmaların çoğu, standart 28 günlük VEN döngüsüne kıyasla daha kısa süreli VEN uygulamalarının etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Retrospektif Çalışmalar:

* **Fransa'da yapılan bir çalışma**: 7 merkezde yürütülen bu çalışmada, 82 hastaya her döngüde 7 günlük AZA ile birlikte sadece 7 günlük VEN uygulanmıştır. Hastaların medyan 4 döngü aldığı çalışmada, ilk döngüyü takiben 3/4. derece febril nötropeni oranı %49, kan transfüzyonu ihtiyacı %88 ve VEN doz azaltma ihtiyacı %61 (CR elde eden hastalar arasında) olarak bulunmuştur. Çalışma, 7+7 rejiminin VIALE-A çalışmasında bildirilen 14.7 aylık medyan OS ile karşılaştırılabilir bir medyan OS (12.8 ay) sağladığını göstermiştir.

* **Japonya'da yapılan bir çalışma**: 13 yeni tanı konmuş AML hastası üzerinde yapılan bu çalışma, 14 günlük ve 28 günlük VEN döngüleri arasında benzer CR oranları (%75'e karşı %80) bildirmiştir, ancak 14 günlük VEN grubunda daha düşük febril nötropeni (%38'e karşı %80) ve hastanede kalış süresi (22 güne karşı 31 gün) görülmüştür.

* **Hindistan'da yapılan bir çalışma**: 24 AML hastasının yer aldığı bu kohort çalışmada, döngü başına 21 günden az VEN alan hastalar ile 21 günden fazla VEN alan hastalar arasında benzer CR oranları (%56'ya karşı %63) bulunmuş, ancak 21 günden az VEN grubunda daha düşük nötropeni oranları (%75'e karşı %88, p=0.631), daha kısa medyan nötropeni süresi (20 güne karşı 28 gün, p=0.07) ve daha az antibiyotik kullanım süresi (8 güne karşı 14 gün, p<0.001) gözlenmiştir.

* **Çin'de yapılan bir çalışma**: 36 hastayı içeren bu çalışma, 14 günlük VEN rejimi ile %69 ORR ve 12 aylık OS bildirmiştir.

* **Mayo Clinic'te yapılan bir çalışma**: Yeni tanı konmuş AML'li 270 hastanın yer aldığı bu çalışmada, hastalara 7 günlük AZA veya 5 günlük DEC ile birlikte hekim tercihine göre 14, 21 veya 28 günlük VEN uygulanmıştır. CR/CRi oranı toplamda %63 olup, dozlama programına göre benzer oranlar göstermiştir (14 gün = %68, 21 gün = %66, 28 gün = %62, p=0.75). Her üç grupta da 3/4. derece nötropeni ve trombositopeni oranları ve sitopenilerden iyileşme süresi benzer bulunmuştur.

**Prospektif Çalışmalar:**

* **Faz II bir çalışma**: Transplant için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi olarak 14 günlük VEN dozlamasını (veya sitopeni riski yüksekse 7 günlük) AZA veya DEC ile birlikte inceleyen faz II bir çalışma devam etmektedir. 20.9 aylık medyan takip süresi olan 35 hastanın yer aldığı ara analizde, 2 yıllık relapsız sağkalım (RFS) %60 ve 2 yıllık OS %75 olarak bulunmuştur. Bu hastaların %63'ü 1. döngüde 7 günlük VEN almıştır. 3/4. derece nötropeni ve trombositopeni oranları %17, 3/4. derece enfeksiyon oranı %26 ve 3/4. derece febril nötropeni oranı %6 olarak bildirilmiştir.

* **Beat AML Master Trial'ın alt çalışması**: 60 yaş ve üzeri yeni tanı konmuş AML hastalarını, 28 günlük veya 14 günlük VEN programıyla AZA'ya randomize eden bir alt çalışma devam etmektedir. Birincil sonuç 2 döngüden sonra CR oranıdır; ikincil sonuçlar arasında remisyon süresi, sağkalım ve toksisiteler yer almaktadır.

**Düşük Doz Metronomik Dozlama Çalışmaları:**

* **Montefiore Tıp Merkezi'nde yapılan bir çalışma**: Bu retrospektif çalışmada, 39 hasta haftalık düşük doz DEC (0.2 mg/kg) ve 400 mg VEN (veya eşdeğeri) ile 28 günlük döngüler halinde tedavi edilmiştir. Standart HMA ve VEN dozlaması ve programıyla tedavi edilen 36 hastayla karşılaştırıldığında, metronomik kolda tedaviye kesintisiz devam etme süresi önemli ölçüde daha iyi bulunmuştur (126 güne karşı 75.5 gün, p=0.0034).

* **Faz II bir çalışma**: AML ve MDS'li yetişkinlerde haftalık, düşük doz metronomik DEC ve VEN'i inceleyen tek merkezli bir faz II çalışma devam etmektedir. AML'li 14 hastanın dahil edildiği ön fizibilite analizinde, 12 haftalık indüksiyondan sonra ORR %71 olarak bulunmuştur. TP53 mutasyonu olan hastaların %66'sı transfüzyon bağımsızlığı ile MRD negatif CR elde etmiştir. AML hastalarında 3. derece veya daha yüksek hematolojik advers olay görülmemiş ve 30 ve 60 günlük mortalite %0 olmuştur.

**Önemli Noktalar**:

* Standart 28 günlük VEN döngüsü, özellikle yaşlı ve uygun olmayan hastalarda önemli miyelosüpresyona neden olabilir.

* Retrospektif çalışmalar ve erken faz klinik çalışmalar, AML tedavisinde VEN dozunun azaltılmasının etkinliğini ve güvenliğini destekleyen umut vadeden sonuçlar göstermektedir.

* Azaltılmış dozlama rejimlerinin standart dozajla doğrudan karşılaştırılması ve uzun vadeli sonuçların değerlendirilmesi için daha fazla prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır.